Proteázok malignomákban

Főbb tézisek:

1. A szerinproteázok a legtöbbször és legjobban vizsgált proteázok. Fontos képviselőik az alvadásban részt vevő egyes proteázok, valamint sok emésztőenzim. A metalloproteázok (pl. kollagenázok, zselatinázok) szintén elterjedtek. A ciszteinproteázok közé tartozik a papain, a legtöbb katepszin és a kalpain, az aszpartoproteázok közé a katepszin D, a renin és a pepszin. A proteaszómákban többféle treoninproteáz-aktivitás mutatható ki. A proteaszómában különféle fehérjék ubikvitinnel jelölődnek és ezt követően bomlanak le. A proteázok többségének van ismert endogén inhibitora.
2. A daganatok terjedésében és az áttétképződésben a proteázok elsősorban a bazális membrán helyi feloldása és az extracelluláris mátrix lebontása révén vesznek részt. Ebben a folyamatban az urokináz típusú plazminogén-aktivátor, valamint különféle metalloproteázok és katepszinek játszanak kiemelkedő szerepet. A proteaszóma a sejtciklus és az apoptosis szabályozása révén befolyásolja a daganatsejtek túlélését. Egyes proteázok daganatbeli aktivitása fontos indikátora a daganatos betegség prognózisának.
3. A proteázok szintetikus inhibitorainak kifejlesztése enzimosztályonként más és más stádiumban tart. A ciszteinproteáz-inhibitor E-64 és CLIK-148 állatkísérletes fázisban van, a szerinproteáz-inhibitor WX-UK1-gyel, a metalloproteáz-inhibitor marimasztattal és betamasztattal, valamint a proteaszóma-inhibitor bortezomibbal kapcsolatban már I. fázisú klinikai vizsgálat is történt. A mellékhatásprofil egyik szer esetében sem megnyugtató.

A fehérjebontó enzimek (proteázok) számos anyagcsere-folyamatban vesznek részt, mindenekelőtt a véralvadásban, a gyulladásban, az egyedfejlődésben és az apoptosisban. Sok kórkép patogenezisében is meghatározó szerepet játszanak. Több örökletes betegségről tudjuk, hogy fokozott proteázaktivitáson alapul. A legismertebb ezek közül a tüdő-emphysema egyik típusa (az a-1-antitripszin-inhibitor hiánya)14 és az angioneurotikus oedema (a C1-észteráz-inhibitor hiánya).4 Ezek a kórképek azonban viszonylag ritkák. Sokkal gyakoribbak a proteázaktivitás nem örökletes eltérései, például reumás megbetegedésekben és malignomákban. A továbbiakban elsősorban a proteázok malignomákban játszott szerepével foglalkozunk. Bizonyos proteázok szelektív gátlása elvben lehetőséget ad rosszindulatú daganatok kezelésére. Sajnos az ilyen terápiás próbálkozások eddig nem hozták meg a remélt eredményt. Az alábbiakban azt taglaljuk, milyen problémákat vet fel és milyen lehetőségeket kínál a daganatok proteázrendszerébe való beavatkozás.