Személyre szabott kezelés Crohn-betegségben

A Nature Genetics folyóiratban június 25-én jelent meg a Broad Institute of MIT and Harvard kutatóinak tanulmánya, amelyben a Crohn-betegségben gyakran megjelenő fibrózis kialakulásának sejtszintű hátterét vizsgálták meg, majd bukkantak új felfedezésekre. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek jelentős részénél kialakuló fibrózis során a bél hegesedni kezd és elzáródik, fájdalmat és puffadást okozva. Jelenleg az egyetlen kezelési lehetőség ezekre a bélszűkületekre a műtét. A jelenség hátterében álló folyamatok feltárása érdekében a kutatók Crohn-betegség bélszövetéből származó sejtek génaktivitását vizsgálták, azonosítva a bélszűkület kialakulásában szerepet játszó kulcsfontosságú sejtpopulációkat, köztük különböző típusú fibroblasztokat, és olyan genetikai variánsokat fedeztek fel, amelyek növelik a Crohn-betegség kialakulásának valószínűségét. A kutatók szerint az ezeket a géneket célzó új terápiák közvetlenül kezelhetik a fibrózist, és hatásosabbak lehetnek, mint azok a jelenleg használt gyógyszerek, amelyek elsősorban a gyulladás csökkentésére összpontosítanak.

“A fibrózis a test minden szervét érintheti, de általában a fibrózis korrekciójára vagy visszafordítására rendelkezésre álló terápiák hatástalanok” – nyilatkozta Ramnik Xavier, a kutatás vezetője. “A genetikai információk és a bél térbeli struktúráinak összekapcsolása, valamint a Crohn-betegség kockázati géntérképének összeállítása lehetővé teszi számunkra, hogy új terápiás célpontokat azonosítsunk, és az egyes betegekre szabott gyógyszerekkel a betegség korábbi szakaszában is be tudjunk avatkozni.”

Még 2023-ban történt, hogy Xavier laboratóriuma egyetlensejt RNS-szekvenálást alkalmazott annak érdekében, hogy a Crohn-betegek rutin biopsziáiból származó legnagyobb ismert genetikai atlaszt hozza létre. Amikor a térbeli leképezési technikák fejlettebbé váltak, a kutatók úgy döntöttek, hogy kiterjesztik a munkát a bél mélyebb részeire, például azokra a területekre, amelyeket a szűkületek kezelésére végzett műtétek során eltávolítanak. Bár más tudósok már tanulmányozták ezeknek a jellemzőknek a kialakulását, nem értették teljesen a fibrózisban részt vevő sejtpopulációk bonyolult hálózatát. A szűkületeket célzó gyógyszerek a klinikai vizsgálatokban rendre kudarcot vallottak, ami arra utalt, hogy további vizsgálatokra van szükség.

A mostani tanulmányban Xavier csapata 21 Crohn-betegből származó összesen 61 szövetmintát elemezett, amelyeket 10 egészséges kontroll mintával hasonlítottak össze. Ehhez a munkához egyetlensejt RNS-szekvenálást alkalmaztak, ami az egyes sejtek genetikai expresszióját profilozza; valamint térbeli transzkriptomikát, amely további információkat nyújt a sejtek helyéről és környezetéről a bélszövetben. Összesen 68 különböző sejttípust sikerült azonosítaniuk.

“Az egymást kiegészítő egyetlensejt- és térbeli adatok begyűjtése nagyon fontos és egyedülálló része volt ennek a munkának, amely lehetővé tette számunkra, hogy felfedezzük azokat a sejtpopulációkat, amelyekről eddig nem tudtuk, hogy szerepet játszanak a betegségben” – fejtette ki Lingjia Kong, a cikk társszerzője.

Az egyik sejtcsoport, a bél mélyén található fibroblasztok egyik alpopulációja különösen magas kollagénszintet mutatott, és jelen volt a bélszűkületben szenvedő betegekben. A kutatók úgy vélik, hogy ezek a sejtek és az általuk termelt kollagén lehet felelős a fibrózis kialakulásáért.

Egy másik fibroblaszt csoport a bél felszíne közelében csoportosult és immun-szignalizációs molekulákat expresszált, ami arra utal, hogy ezek a sejtek részt vehetnek az immunválaszok koordinálásában a bélszövet sérülése során, és képesek lehetnek előmozdítani a hosszú távú gyulladás kialakulását, amely végül a szűkület megjelenéséhez vezet. A kutatók felfedeztek olyan Crohn-betegséggel kapcsolatos idegsejteket is, amelyek mélyen a bélszövetben helyezkedtek el, és korábban egyetlensejt módszerekkel vagy a biopsziás mintákban csak nagyon nehezen voltak kimutathatók.

A kutatók remélik, hogy ezeknek a sejtpopulációknak a leírása a jövőben segíthet személyre szabott terápiás eljárások kifejlesztésében a specifikus tünetekkel és genetikai jellemzőkkel rendelkező Crohn-betegek számára. Ez az orvosoknak például abban segíthet, hogy a már meglévő gyógyszerekkel hatékonyabban kezeljék a betegeket: például, ha egy beteg egy olyan típusú sejthálózattal rendelkezik, amely arra utal, hogy anti-TNF gyógyszerekkel szembeni rezisztencia alakulhat ki, az orvos más kezeléseket vehet fontolóra anélkül, hogy megvárná, amíg a betegnél a terápiarezisztencia megjelenik.

“A gyulladásos bélbetegségek kezelésére pillanatnyilag rendelkezésre álló terápiás módszerek többsége vagy a betegségben szerepet játszó mikroorganizmusokat, vagy magát a gyulladást célozza meg” – összegzett Jacques Deguine, a tanulmány első szerzője. “Most azonban már olyan kiegészítő terápiákról is gondolkodhatunk, amelyek közvetlenül a fibrotikus folyamatot célozzák meg.”

Addig is a kutatók remélik, hogy több mintát gyűjthetnek nagyobb betegcsoportokból, hogy feltárják, hogyan változnak ezek a sejtpopulációk a betegség lefolyása során és a kezelésekre adott válasz függvényében. Azt is tervezik, hogy sejtmodelleket fejlesztenek ki, annak érdekében, hogy laboratóriumi körülmények között tanulmányozhassák ezeket a populációkat és a potenciális gyógyszereket.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Spatial mapping reveals network of cells and genes involved in Crohn's disease complication

Single-cell and spatial transcriptomics of stricturing Crohn’s disease highlights a fibrosis-associated network

Irodalmi hivatkozás:

Lingjia Kong et al, Single-cell and spatial transcriptomics of stricturing Crohn's disease highlights a fibrosis-associated network, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02225-y