Ígéretesek a MEK-gátlók az IBD-k kezelésében

A Nature folyóiratban június 5-én jelent meg a The Francis Crick Institute kutatóinak cikke, amelyben a gyulladásos bélbetegségek (IBD; inflammatory bowel diseases) kialakulásában egy kulcsfontosságú biokémiai útvonalat írtak le, sőt, sikerült olyan hatóanyagot találniuk, amely képes az útvonal blokkolására.

Jelenleg a világ népességének mintegy 5%-a, az Egyesült Királyságban pedig minden tizedik ember szenved valamilyen autoimmun betegségben, például IBD-ben, amelybe a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa is tartozik. Ezeknek a betegségeknek a gyakorisága egyre nő: 2022-től már több mint félmillióan szenvednek az IBD valamilyen formájában az Egyesült Királyságban, ami majdnem a kétszerese a korábbi becslésekben szereplő 300 ezernek. A növekvő prevalencia ellenére a jelenlegi kezelések nem működnek minden betegnél, és az új gyógyszerek kifejlesztésére tett kísérletek is gyakran vallanak kudarcot, mivel még mindig nem értjük eléggé, hogy mi okozza az IBD-t.

A mostani kutatás során a Crick tudósai egy olyan „génsivatagot” vizsgáltak (azaz DNS egy olyan területét, amely nem kódol fehérjéket), amelyet korábbi tanulmányok már kapcsolatba hoztak az IBD-vel és számos más autoimmun betegséggel is. Azt találták, hogy ez a génsivatag tartalmaz egy „enhancer”-t, azaz egy olyan DNS-szakaszt, amely a közeli gének számára olyan, mint egy hangerőszabályzó: képes növelni az általuk termelt fehérjék mennyiségét. A kutatócsoport azt is felfedezte, hogy ez a bizonyos enhancer csak a makrofágokban aktív, erről az immunsejttípusról pedig ismert, hogy fontos szerepet játszik az IBD-ben: az ETS2 nevű gén aktivitását fokozza, amelynek magasabb expressziója a betegség nagyobb kockázatával korrelál.

A tudósok génszerkesztési módszerek segítségével kimutatták, hogy az ETS2 a makrofágok szinte valamennyi gyulladásos funkciójához nélkülözhetetlen, köztük több olyanhoz is, amely közvetlenül hozzájárul az IBD-ben bekövetkező szövetkárosodáshoz. Meglepő módon a nyugalmi makrofágokban az ETS2 mennyiségének növelése olyan gyulladásos sejtekké változtatta a makrofágokat, amelyek nagyon hasonlítottak az IBD-s betegek sejtjeihez. A kutatócsoport azt is felfedezte, hogy számos más, korábban az IBD-vel összefüggésbe hozott gén is az ETS2 útvonal részét képezi, ez pedig további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy ez az útvonal az IBD kialakulásának egyik fő oka.

Mivel specifikusan az ETS2 útvonalat blokkoló hatóanyagok nem léteznek, ezért a kutatócsoport olyan gyógyszerek után kutatott, amelyek közvetett módon csökkenthetik az ETS2 aktivitását. Azt találták, hogy a MEK-gátlók, (mitogén aktivált protein kináz gátlók: más, nem gyulladásos állapotokra már alkalmazott gyógyszerek) a modellek szerint képesek lesznek kikapcsolni az ETS2 gyulladásos állapotot előidéző hatásait.

A kutatók elképzelését a sikeres tesztelés igazolta, és az eredmények szerint ezek a hatóanyagok nemcsak a makrofágokban, hanem az IBD-s betegek bélmintáiban is képesek volt csökkenteni.

Mivel azonban a MEK-gátlók más szervekben komoly mellékhatásokat okozhatnak, a kutatók most a LifeArc transzlációs medicinával foglalkozó szervezettel közösen keresik annak a módját, hogy a MEK-gátlókat közvetlenül a makrofágokhoz lehessen eljuttatni.

A kutatók genetikai vizsgálatok alapján azt is feltárták, hogy az ETS2 enhancerben található betegségváltozat szokatlanul gyakori: az IBD-ben szenvedő emberek körülbelül 95%-a hordozza egy vagy két példányban. A Crick Intézet ősi DNS-t vizsgáló Ancient Genomics Laboratóriumában kiderítették arra, hogy ez a genetikai variáns hihetetlenül régi, legalább 500 ezer és egymillió évvel ezelőtt jelent meg, és már a neandervölgyiekben és más előemberekben is jelen volt. A kutatók szerint ez a variáns azért maradt ilyen gyakori, mert az ETS2 bekapcsolása fontos része a bakteriális fertőzésre adott korai válaszreakciónak. Az antibiotikumok előtti időszakban ez volt a fertőzések elleni védőhatás egyik legfőbb forrása, ezért ez a variáns jelenleg még gyakoribb olyan régiókban, ahol igen gyakoriak a fertőző betegségek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Major cause of inflammatory bowel disease discovered

A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2

Irodalmi hivatkozás:

James Lee, A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07501-1. www.nature.com/articles/s41586-024-07501-1