Térkép a precíziós orvosláshoz sclerosis multiplexben

A precíziós orvoslás egy kialakulóban lévő minta az orvostudományban, melyet egy konszenzusnyilatkozatban fogalmazott meg a National Research Council (US) Committee on A Framework for Developing a New Taxonomy of Disease. A precíziós orvoslás megvalósításához:

            - A betegségek leírása és definiálása a valós biológiai jellemzőkön alapuljon a hagyományos testi „tünetek és panaszok” mellett.

            - A leíráson túl közvetlenül kapcsolódjon a betegség patomechanizmusának, a patogenezisének és a terápiák mélyebb megértéséhez.

            - Legyen nagyon dinamikus, legalább amikor kutatási eszközként használják, folyamatosan beépítve az újonnan megjelenő információkat a betegségről.

Sclerosis multiplex: a terápiák áttekintése és a betegséglefolyás heterogenitása

A sclerosis multiplex (SM) az első olyan neurodegeneratív betegség, amelyre az FDA által jóváhagyott betegségmódosító terápiák (DMT) sora áll rendelkezésre. Ez nagyrészt annak köszönhető, hogy a legtöbb SM- terápia fő célpontjai a perifériás immunrendszerben vannak. Azonban jól ismert, hogy sok veleszületett és a központi idegrendszerben zajló gyulladásos folyamat, valamint a neurodegeneratív mechanizmusok, melyek kritikusak az SM „progresszív” mechanizmusaiban, nem célpontjai a jelenlegi DMT-knek. A különböző SM- terápiák eltérő hatásmechanizmusai felvetik a kérdést, hogy a különböző betegek vajon jobban reagálnak-e egy bizonyos terápiára. Erre a kérdésre nincs kielégítő válasz, részben a gyógyszercsoportok közti összehasonlító vizsgálatok hiánya, és a betegek immunbiológiájához illő specifikus gyógyszer biomarkerek hiánya miatt.                       

Az SM-betegeknek nagyon változatos tünetei és betegséglefolyásuk lehet. A heterogenitást a gyulladásos és neurodegeneratív mechanizmusokat irányító biológiai mechanizmusok is okozhatják, amelyek befolyásolják a relapszus frekvenciát/lokalizációt és az irreverzibilis mozgáskorlátozottságot, a betegségprogressziót és az általános betegség súlyosságát.

Különböző SM-altípusokat azonosítottak patológiai jellegzetességek alapján is, amelyeknél egy másik tanulmány különböző antigén-antitest profilt talált. A kortikális léziók, az aktivált microglia és a meningealis folliculusok jelenléte a progresszív SM kórformákhoz köthető. MR-paraméterek alapján (atrófia mértéke és lézió térfogata) is elkülöníthetők a súlyossági skála szélsőségein lévő betegek.                                               

A fiatalabb betegek inkább a betegség gyulladásos fázisát tapasztalják meg gyakori relapszusokkal, míg azoknál a betegeknél, akiknél a betegség 50 éves kor felett kezdődik, progresszívebb a kórforma.

Enyhe/súlyos SM 

A betegek jelentős része enyhe mozgáskorlátozottság felhalmozódást tapasztal még 10-15 évvel a diagnózis után is, míg a korai és súlyos mozgáskorlátozottság felhalmozódása csak a betegek 15-20%-ára jellemző. A súlyosabb vagy koraibb betegségprogresszió számos prognosztikai faktorát azonosították: a férfi nem, a betegségkezdet idősebb korban, az első tünetek lokalizációja, a relapszusok száma, inkomplett remisszió az első relapszusból és a kezdettől fogva progresszív tünettan szemben a relapszálóval. Azonban relatíve kevés vizsgálat foglalkozik ezen klinikai és demográfiai tulajdonságok mögötti mechanizmusokkal.

Döntési pontok az SM kezelésében 

A betegség lefolyása és a terápiás válasz heterogenitása igazolja, hogy vannak kulcsfontosságú döntési pontok az SM kezelésében, ahol a validált biomarkereket felhasználó precíziós orvosláson alapuló megközelítés hasznos lehet.

• A betegségmegelőzés biomarkerei: biomarkerek a kockázati csoportba tartozó egyének azonosítására, akiknél az ismert SM-rizikófaktorok módosíthatók.
• Diagnosztikus biomarkerek: biomarkerek, amelyek megkülönböztetik az SM-et más betegségektől a korai tüneteknél vagy radiológiai bizonyítékok esetén.
• Prognosztikus biomarkerek: ezek a diagnózisnál lehetnek a leghasznosabbak, amikor az első terápiás döntést hozzuk, de szintén az SM-betegséglefolyásának különböző pontjain. Ezek a biomarkerek elkülöníthetik azokat a betegeket, akiknek gyakori relapszusai lesznek, agresszívebb a betegségük, vagy koraibb progresszióra számíthatnak.
• Terápiaválasztás: algoritmusok a legjobb terápia kiválasztására minden betegnek, figyelembe véve a klinikai indexeket, MRI-t és biomarkereket. A terápiás válasz előrejelzői szükségesek az első terápia indításánál és a terápia sikertelenségénél/váltásnál.
• Betegségprogresszió biomarkerei: biomarkerek, amik a betegségprogresszió vagy az irreverzibilis mozgáskorlátozottság felhalmozódás mértékéről adnak információt, mint a mély szürkeállományi és kortikális patológia, a mikroglia diffúz aktivációja és a remyelinizáció hiánya ezek különösen ott segíthetnek, ahol vannak olyan új terápiák, amik ezeket a specifikus mechanizmusokat célozzák.

Eredmények mérése SM-ben

Klinikai mérési lehetőségek

Neurológiai vizsgálat

Az EDSS-t, mint elsődleges mozgáskorlátozottságot mérő eszközt használják SM-ben, azonban ez nagyon függ a járás felmérésétől, főleg a skála felső végén.

A multiple sclerosis functional composite (MSFC) részei a járás sebességét mérő „timed 25-foot walk test” (T25FWT), a kéz funkcióját mérő „9-hole peg test” és a kognitív funkciót mérő „paced auditory serial addition test” (PASAT). A „symbol digit modalities test” (SDMT) a feldolgozási sebességet méri, a „low contrast visual acuity” (LCVA) a látás érzékeny mérőeszköze.

Patient-reported outcomes (betegek által jelentett eredmények, PRO). Jelenleg az MSQoL-54 - amely magában foglalja az SF-36-ot -, a leggyakrabban használt PRO kérdőív. Újabban tanulmányozzák a NeuroQOL-t is. Fontos SM-mel kapcsolatos „gyűjtendő” tünetek a fatigue és a depresszió. A kockázatkerüléssel, a munkateljesítménnyel kapcsolatos kérdések, valamint a terápiával való elégedettség felmérésének beépítése segíthet a terápiaválasztást az egyes betegekhez igazítani.

Internet alapú és okostelefon alkalmazásokat jelenleg is tesztelnek, és ezek hatékony és zökkenőmentes eszközök lehetnek a betegek tüneteinek és a PRO adatok gyűjtésére.

Bioszenzorok és technológiai fejlesztések. Lehetővé teszik a betegek mozgásának, járásának és alvásának követését. Ez az egyes betegek funkcionális státuszának átfogóbb megértését teszi lehetővé napi szinten gyűjtött adatok alapján, szemben a neurológusnál tett alkalmankénti vizitekkel.

Képalkotó vizsgálatok

Az MRI léziók elhelyezkedése és tulajdonságai alapvetőek az SM diagnózis és a betegség súlyosságának megítélése szempontjából. A T2 lézió térfogat és az agyi atrófia méréseit ma már rutinszerűen belefoglalják a klinikai vizsgálatokba és a betegség általános kimenetelét előrejelző algoritmusokba. Az agyi atrófia mérések fontosak a kogníció és a mozgáskorlátozottság progressziójának előrejelzésében. Az újabb technikák, mint a diffúziós tenzor képalkotás és a pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotás részletesebb adatokkal szolgálhatnak a betegség különböző stádiumaiban a patológiai folyamatokról.

Genomikai, epigenomikai, proteomikai biomarkerek

Az SM biokémiai biomarkerei számos forrásból származhatnak, ezek leggyakrabban a teljes vér, szérum, plazma és a perifériás vér mononuclearis sejtjei. A liquort, a vizeletet és a könnyet szintén tanulmányozzák, bár liquor-mintához jutni nagyobb kihívást jelent, főleg a hosszú távú vizsgálatokban. Újabban kimutatták, hogy a mikrobiom másképpen expresszálódik SM-betegekben a kontrollokhoz képest és ez szerepet játszhat az immunválasz szabályozásában.

Az SM biokémiai biomarkerei további részletekkel szolgálhatnak az eredmények előrejelzésében és a megfelelő terápia kiválasztásában. Ezek az alábbi kategóriákba sorolhatók.

A betegségmegelőzés biomarkerei. Az elmúlt 10 évben jelentős előrelépés történt az SM-kockázat genetikai markereinek azonosításában, ma már több mint 200 kockázati változatot ismerünk. Környezeti faktorokat is összefüggésbe hoztak az SM-kockázattal, ilyenek a csökkent D-vitamin-szint, az Epstein-Barr vírus (EBV) szeropozitivitás, a kamaszkori elhízás, a dohányzás és az alvás-ébrenlét ciklus zavarai. A „big data” előretörésével az egészségügyi ellátásban, beleértve az elektronikus betegdokumentációt, összetett genetikai, klinikai és biomarkerkockázati algoritmusokat lehet kiszámítani egyéni szinten.

Diagnosztikus biomarkerek. Az SM diagnosztikus biomarkerek áttekintése meghaladja ezen összefoglaló kereteit. Azonban kulcsfontosságú előrelépés az SM diagnózis konszenzus klinikai és képalkotó kritériumainak megalkotása.

Az első klinikai epizódot, vagy a klinikailag izolált szindrómát (CIS) követően az SM kialakulását előrejelző biomarkerek kritikusak a korai diagnózishoz. Egy nagy multicentrikus tanulmányban az OGP, a T2 léziószám és az életkor a CIS idején voltak az SM kialakulásának előrejelzői. A CIS-t követő SM kialakulását előrejelző biomarkerek többek közt a szérum neurofilament light chain (NFL) és a liquor chitinase 3 like-1 (CHI3L1) szintek. A radiológiailag izolált szindrómás betegeknél a gerincvelői MRI lézió jelenléte nagy kockázatot jelent az első klinikai tünet előfordulására.

Az SM-betegség lefolyásának prognosztikai biomarkerei 

A betegséglefolyás genetikai módosítói

Bár több, mint 200 SM-mel összefüggő kockázati allél van genom szinten, csekély előrelépés történt a betegséglefolyás és a genetika kapcsolatának azonosításában. Idáig a betegség súlyosságát vizsgáló legnagyobb tanulmány nem talált semmilyen kapcsolatot a genetikával.

A kiterjedt kutatások ellenére nem sikerült az SM-betegséglefolyással kapcsolatban egy kizárólagos validált biokémiai biomarkert találni. Azonban számos biomarker mutatott következetes hatást több vizsgálatban is, vagy nagy elemszámú, valamint validáló kohorszokat is tartalmazó vizsgálatokban. A liquor NFL alegység előre jelezte az SM-konverziót és összefüggést mutatott a mozgáskorlátozottsággal, illetve az MRI paraméterekkel és most értékelik mint a kezelésre adott válasz biomarkerét. A szérum NFL szint korrelál a liquorban mért szinttel, és a gyulladásos betegség aktivitás ígéretes biomarkere lehet és a hosszú távú agyi atrófiával is korrelál. A Glial fibrillary acidic protein (GFAP) liquor szintjét összefüggésbe hozták a mozgáskorlátozottság felhalmozódással. Az astrocyta eredetű CHI3L1 liquor szintje előre jelezte az SM kialakulását két tanulmányba, és szintén összefüggött a mozgáskorlátozottság felhalmozódással. 

A SM-kezelésre adott válasz és a biztonságosság biomarkerei

A relapszáló SM esetén most rendelkezésre álló 18 DMT kapcsán felmerül a kérdés, hogy az egyén az egyik típusú gyógyszerre jobban reagál-e, mint egy másikra. Korlátozott számú vizsgálatot végeztek a kezelésre adott válasz biomarkereinek beazonosítására, a farmakogenetika/farmakogenomika SM területén való alkalmazása pedig még kezdeti fázisban jár. Sajnos ezeket a módszereket hagyományosan még nem építették be az SM klinikai vizsgálataiba. Továbbá az SM gyógyszerek biztonságossága egyre fontosabbá válik, tekintettel néhány DMT mellékhatásának súlyosságára (például a progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML)) és a másodlagos autoimmunitásra.

Béta-interferon

A biomarkerek és a farmakogenomika vonatkozásában leginkább vizsgált gyógyszertípus az interferon-béta nagyrészt amiatt, hogy széles körben és hosszú ideje használják, mint az első SM gyógyszert. Számos csoport I. típusú interferon (IFN)-válasz génexpressziós mintázatot azonosított SM-betegeknél, ami megalapozta a további munkát, amelyek közül néhány az MxA mRNS expressziójára fókuszált (az I. típusú IFN génexpresszió részeként). A közelmúltban az SM-betegek három független kohorszában egy IFN-válasszal összefüggő genetikus allél egy intron változatot azonosított be az SLC9A9-ben a megemelkedett IFN-gamma válasszal összefüggésben. Egy HLA-DRB1*1501 allél jelenlétét összefüggésbe hozták a glatiramer-acetátra adott válasszal. A farmakogenomikán/farmakogenetikán kívüli további biomarkerek, amelyeket a betegség lefolyásának markereiként tártak fel: keringő mikroRNS-ek, szérum antitest profilok, proteomikus markerek, és metabolomika. Végső soron egy kompozit biomarkerre vagy biomarker panelre lehet szükség a betegségkezelés különböző szakaszainak teljes körű tájékoztatásához.

Az SM DMT-k biztonságosságának biomarkerei 

A SM újonnan feltárás alatt lévő területe a farmakogenomika DMT biztonságosságban betöltött szerepe. Nagy hangsúlyt fektetnek a PML kockázati tényezőinek és mechanizmusainak tisztázására, amely a natalizumab, fingolimod és dimetil-fumarát hatóanyagokkal kezelt SM-betegeknél fordulhat elő, és jelentették már az SM- betegeknél általánosan használt rituximabbal kezelt systemás lupus erythematosus (SLE) betegekben is. Egy biomarker, amely a PML szempontjából magas (1/300-tól 1/1000-ig), illetve alacsony kockázatú (kb. 1/10,000) csoportokba osztályozza a betegeket a John Cunningham (JC) vírus antitestekre való tesztelés segítségével, amely min. 2,2% fals negatív aránnyal rendelkezik a pozitív egyénekben való víruskimutatás tekintetében. Továbbá ezen teszt ismétlései a JC vírus index küszöbértékei és a korábbi immunszupresszáns használat szerint osztályozták a kockázatot. A CYP2C9 genetikai polimorfizmusokat a siponimod dózisának meghatározására használják.  A többi SM gyógyszer gyakori mellékhatásainak farmakogenomikai kockázati tényezőire is szükség van, hogy a megfelelő betegeket válasszuk ki a kezelésre.

Betegségprogresszió biomarkerei

Számos mechanizmus támasztja alá a relapszusoktól független betegségprogressziót, beleértve a diffúz mikrogliaaktivációt, astrocytadiszfunkciót, axonalis károsodást Waller-féle és retrográd degenerációval, valamint mitokondriális diszfunkciót. Ezeket a mechanizmusokat mérő biomarkerek például: szérum és liquor NFL, glutamát, és alkalmazhatóak lesznek, amint ezen speciális mechanizmusokra irányuló kezeléseket fejlesztenek ki.

A betegek szempontjainak figyelembevétele

Rendkívül fontos a betegek szempontjainak szem előtt tartása a kezelés eredményei és a döntéshozó eszközök beazonosításában. Végső soron a betegnek együtt kell működnie a döntéshozatali folyamatban az orvosokkal, fejlesztő terapeutákkal, ami bizonyos szintű egészségügyi ismeretet igényel a betegek bevonásának előmozdításához. A betegpreferencia kimenetelek elméletét – amely kiválóan illeszkedik a SM heterogén tünetegyütteséhez és betegség lefolyásához – figyelembe kell venni a klinikai vizsgálatok megtervezésekor.

Költséghatékonyság

A SM gyógyszeres kezelésének költsége hatással van mind a beteg, mind pedig az egészségbiztosítók döntéshozatalára. Egyesült Államokbeli biztosítók esetén a gyógyszeres kezelés szintjének beállítása gyakran nem a tudományos elemzés eredményétől, hanem a határköltség különbségektől függ. A legmegfelelőbb gyógyszeres kezelés és a hozzá legalkalmasabb beteg jó időben történő összekapcsolása a preciziós orvoslás eszközeit felhasználva javuló eredményeket, alacsonyabb kórházi költségeket, munkabérek kisebb mértékű elvesztését, és - ami a legfontosabb - jobb betegelégedettséget kell, hogy eredményezzen.

Az adatok integrálása

Új intézkedéseket vagy meglévő intézkedések összességét javasoltuk, és ez lehet, hogy jobban tükrözi a SM- betegség lefolyását. Végső soron, a precizíós orvoslás megközelítések támogatására ezen méréseknek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

1. Megmagyarázza a diszfunkciót a teljes neuraxison.

2. Részletesség a neuraxis elemeinek szétválasztásához, mivel a betegek elsősorban egy területen tapasztalhatnak diszfunkciót.

3. Egyszerű alkalmazhatóság: passzív megfigyelés, ha lehetséges.

4. Jó korreláció a betegek által jelentett eredmények és a betegek által azonosított igények között.

5. Felület az orvosnak történő jelentéshez.

6. Kapcsolat az idegi képalkotó eredményekkel.

7. Kapcsolat a valódi biológiai folyamatokkal.

Végső soron, a betegadatok, idegi képalkotás, biomarkerek, bioszenzoradatok, technológiai eszközök, valamint a teljes genom adatai, a kísérő diagnosztika kellő módon informálják a beteget a döntéshozatal során. Egy ilyen nagy adatállományhoz nagyméretű adattároló, valamint az adatkezeléshez elemző eszközök, továbbá döntéstámogató eszközök alkalmazása szükséges. Ezek elősegítéséhez integrálni kell az elektronikus egészségügyi nyilvántartó rendszerekbe, amelyeket ma az Egyesült Államok és Kanada legtöbb nagy kórházában alkalmaznak. A modell rendszeresen frissített, újonnan validált prognosztizáló funkciókon alapuló gépi tanulási eszközöket használ, és a longitudinális betegadatok hatékony eszközt biztosíthatnak az átgondolt döntéshozatalhoz és a veszélyeztetett alanyok szűréséhez. Összességében ezen módozatok fejlesztése előkészíti a terepet más neurológiai betegségeknél használt, hasonló eszközök számára.

Az SM precíziós orvoslás és terápia jövője

A precíziós orvoslás alkalmazása a szükséges következő lépés SM-ben.

Ezen fejlesztések végrehajtásához szükség lesz az kutatóközpontok, a gyógyszergyártó cégek és a bioinformatikus csoportok közötti együttműködésre, hogy validált biomarkereket azonosítsunk be a megfelelően leírt, longitudinális, beteg kohorszvizsgálatokban, továbbá klinikai vizsgálati adatkészleteket az integrált adatplatformok fejlesztéséhez. Ezt a folyamatot nagyban elősegíti majd a betegtársaságok bevonása és a betegek visszajelzései. A precíziós orvoslási megközelítések fejlesztése és alkalmazása az SM vonatkozásában szintén fontos betekintést fog adni más neurodegeneratív és autoimmun betegségeknél.

Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:

T Chitnis and A Prat: A roadmap to precision medicine for multiple sclerosis Multiple Sclerosis Journal 2020, Vol 26(5) 522-532; 

Az összefoglaló a Biogen Hungary Kft. támogatásával készült.