Új IL-6 antitest krónikus vesebetegeknek
Az interleukin-6 gátló ziltivekimab csökkentette több gyulladásos és a trombózisra utaló biomarker szintjét a magas ateroszklerotikus kockázatú, közepes vagy súlyos krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedőkben.
A mérföldkőnek számító CANTOS vizsgálat kimutatta, hogy a veleszületett immunitás IL-1‑ről IL-6-ra és CRP-re vezető útvonalának egy IL-1β elleni monoklonális antitesttel, a canakinumabbal (Ilaris), történt célzott kezelése 35-40%-kal csökkentette a hsCRP-t, és -az alacsony denzitású lipoproteinek (LDL) szintjének csökkentésétől függetlenül- csökkentette a miokardiális infarktus, a stroke és a szívhalál kockázatát.
A klinikai előny nagyobb volt azoknál, akiknél erőteljes IL‑6 csökkenés volt tapasztalható, ami arra utal, hogy maga az IL-6 lehet az ateroprotekció elsődleges célpontja. Ezt megerősítik a közelmúltban végzett mendeli randomizációs vizsgálatok és egereken végzett kísérletek, melyek szintén azt mutatják, hogy az IL-6 receptor elleni antitestek lassítják az ateroszklerotikus progressziót.
A RESCUE a magas kockázatú, CKD-ben szenvedő és emelkedett hsCRP-vel rendelkező betegekre fókuszált, akiknél az IL-6 korrelál a vesekárosodás súlyosságával és az ateroszklerotikus kockázat mértékével. A RESCUE vizsgálatban elért, ziltivekimab által a hsCRP-re gyakorolt változás mértéke közel kétszer akkora volt, mint a CANTOS-ban korábban megfigyelt, canakinumabbal elért 15‑20%‑os csökkenés.
A 264, 3-5-ös stádiumú CKD-ben szenvedő, legalább 2 mg/l hsCRP-vel rendelkező beteget randomizálták, és 4 hetente 7,5 mg, 15 mg vagy 30 mg ziltivekimabot vagy szubkután placebót kaptak legfeljebb 24 héten keresztül.
A vizsgálat 12. hetében a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) medián szintje 77%‑kal, 88%-kal és 92%-kal csökkent a ziltivekimab 4 hetente adott 7,5 mg-os, 15 mg-os és 30 mg-os dózisai mellett, szemben a placebóval elért 4%-os csökkenéssel (P<0,0001 minden esetben).
Dózisfüggő módon emelkedett azoknak a betegeknek a száma is, akiknél a hsCRP legalább 50%-kal csökkent, és a kezelés során a hsCRP értéke 2 mg/l alatt volt (66%, 80%, 93% szemben a 4%-kal; P<0,001 minden esetben).
A becsült glomeruláris filtrációs ráta mediánja 38 ml/perc/1,73 m2 volt, a hsCRP mediánja 5,7 mg/l, az IL-6 mediánja pedig 5,6 pg/ml. A betegek medián életkora 66 év volt, és kétharmaduk szedett sztatinokat.
Az elsődleges végpontban a hsCRP csökkenése mellett a 7,5 mg, 15 mg és 30 mg ziltivekimab dózisfüggő változásokat mutatott a placebóhoz képest a következőkben:
fibrinogén: –25%, –25%, –37% szemben a placebónál mért –2%-kal
haptoglobin: –30%, –40%, –56% szemben a placebónál mért –3%-kal
szérum amiloid A: –40%, –50%, –42% szemben a placebónál mért +2%-kal
szekretált foszfolipáz A2: –27%, –41%, –49% szemben a placebónál mért 0%-kal.
Érdekes módon a lipoprotein A szintje is csökkent (16%-kal, 20%-kal, 25%-kal szemben a 0%‑kal). A ziltivekimab – korábbi IL-6-gátlók és más IL-6-gyógyszerekkel ellentétben – nem növelte az aterogén lipidek mennyiségét. Az ApoB:ApoA arány nem változott (0%, 0%, -5% szemben a -2%-kal).
Az IL-6 terápiák lehetséges mellékhatásai közül nem volt bizonyíték 2., 3. vagy 4. fokozatú tartós neutropeniára vagy trombocitopéniára, és nem volt a normális felső határérték háromszorosát meghaladó alanin-aminotranszferáz- vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint sem.
Súlyos fertőzés a placebo csoportban 5, a 7,5 mg-os ziltivekimab-csoportban 11, a 15 mg-os csoportban 5, a 30 mg-os csoportban pedig 3 betegnél fordult elő.
A ziltivekimab egy IL-6 monoklonális antitest, nem pedig egy IL-6 receptorgátló, jobb specificitással, kevesebb mellékhatással és injekciós reakcióval.
Bár a vizsgálat mindössze 24 hetes volt, és viszonylag kis esetszámú, de fontos kiemelni, hogy a placebo csoporthoz képest sem májműködési zavar, sem neutropenia vagy a trombocitopénia nem fordult elő gyakrabban. Mindenesetre a ziltevikimab bizonyított biológiai aktivitásán kívül további vizsgálatok szükségesek annak felderítésére, hogy az IL-6 drasztikus csökkenése jobb kardiovaszkuláris védelmet jelent-e. Jelenleg folyik (a Novo Nordisk által támogatott) kardiovaszkuláris eredményeket vizsgáló ZEUS kettős vak vizsgálat, amelyben a 15 mg ziltivekimab hatását több mint 6000 olyan CKD-s betegnél elemzik, akik RESCUE vizsgálatban résztvevőkhöz hasonló magas kockázatúak.
