Új prognosztikai faktorok hasnyálmirigyrákban?

A hasnyálmirigy karcinóma az egyik legrosszabb klinikai lefolyást mutató humán rosszindulatú daganat: mortalitási aránya megközelíti incidenciáját. Körülbelül minden második eset metasztatikus és az áttétet nem képező formák sem mindig rezekábilisak. A daganat prognózisa a szisztémás kemo- és radioterápiában tapasztalt fejlődés ellenére is igen kedvezőtlen: 5 éves átlagos túlélése csupán 5% körül mozog és a legkedvezőbb lefolyású esetekben sem haladja meg a 20%-ot. Igen fontos tehát, hogy a hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegek a legkedvezőbb, legcélzottabb kezelésben részesüljenek. Számos randomizált klinikai tanulmány elemzi a neoadjuváns kemoterápia kedvező hatásait, melyekkel a nagy fizikai megterhelést jelentő, szükségtelen sebészeti beavatkozásokat elkerülve növelhető a betegek túlélési esélye. A műtét előtti kemoterápia adásakor azonban egy sebészileg potenciálisan gyógyítható betegség tovaterjedhet és ilyenkor nincs is mód az elváltozás sebészi stádium megállapítására, staging-jére sem. A Birnbaum által vezetett kutatócsoportot ezért is tűzte ki célul a hasnyálmirigyrák prognózisát lehetővé tevő molekuláris jellegzetességeket azonosítását.

A hasnyálmirigyrák jelenleg ismert prognosztikai faktorai klinikopatológiai tényezők, melyek főként az AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM ajánlásain alapulnak. Az azonnali sebészeti beavatkozás szükségességének kérdéskörében pedig technikai (vaszkuláris érintettség), klinikai (pl. állóképességre vonatkozó) és biológiai (pl. CA19-9 érték) faktorok döntenek. A betegség lefolyását azonban a fenti faktorok nem képesek pontosan előre becsülni, ugyanis az egyes prognosztikai osztályokon belül igen nagy a heterogenitás. Jelenleg nem ismerünk olyan prognosztikai vagy prediktív biomarkert, amely alkalmazható lenne hasnyálmirigy karcinómák lefolyásának előre becslésében. Ugyan korábbi molekuláris analízisek azonosítottak már bizonyos kulcsmolekulákat, melyek szerepet játszhatnak ezen daganatféleség kialakulásában (KRAS, TP53, SMAD4, CDKN2A és ARID1A mutációk, illetve GATA6 amplifikáció), ezek klinikai jelentősége még nem tisztázott, az egyes génexpressziós vizsgálatok által feltárt molekuláris faktorok jelentősége pedig még nem validált.

Birnbaum munkacsoportja közel 700 hasnyálmirigy karcinóma eset klinikopatológiai és génexpressziós adatait gyűjtötték össze és elemezték a betegek műtét utáni teljes túlélését. Két betegcsoport, a hosszú távú (a tumor sebészi eltávolítását követő legalább 36 hónapos) túlélők (long-term survivor/LTS), valamint a rövid távú (a tumor sebészi eltávolítását követő legalább 36 hónapos) túlélők (short-term survivor/STS) szövetmintáinak génexpressziós vizsgálata során 1400 eltérően expresszálódó gént azonosítottak, melyekből meghatározott szempontok alapján kifejlesztettek egy 25 génből álló prognosztikai osztályozót. Az azonosított génekből két csoportot, az „LTS-szerű” és „STS-szerű” csoportot alakítottak ki; előbbiek 2 éves teljes túlélése 48% volt (95%-os konfidencia intervallum (CI): 42 és 54 között), míg utóbbiaké 25%-nak mutatkozott (95%-os CI: 18 és 33 között); P=4,33x10^-9. A kifejlesztett prognosztikai osztályozó mind a klinikopatológiai prognosztikai faktoroktól, mind pedig a molekuláris alcsoportoktól függetlennek bizonyult. Az „STS-szerű” csoportban fokozott expressziót mutató gének között azonosították például a GPR87, RAC2, NAMPT, C16orf74, TREM2 és CD180 géneket, melyek az NF-KB-mediált jelátviteli útvonalban játszanak szerepet. Ugyanebben a csoportban említik a KRT13, RAC2, C16orf74, ADGRG6 és APBB1IP géneket, melyek az epiteliális-mezenhimális tranzícióban töltenek be fontos pozíciót. Az „STS-szerű” csoportban azonosítottak továbbá alulreguláltnak mutatkozó géneket is (EGR3, EPHA7 és MACROD2), melyek ismert szerepet töltenek be a hasnyálmirigy duktális adenokarcinómájában. A kiemelt példák ugyan ígéretesnek hangzanak. hasnyálmirigyrákban betöltött potenciális szerepük megerősítésére további, funkcionális vizsgálatok szükségesek.

A tanulmány eredményei alapján elképzelhető, hogy az azonosított 25 génből álló prognosztikai osztályozó a későbbiekben ugyanolyan rutinszerű módszerré válik, mint a korai emlőrákok diagnosztikájában használt Oncotype™ vagy a korai vastagbélrákok esetén alkalmazott Coloprint™. Mindezen felül a bemutatott tanulmány hasnyálmirigyrákok új terápiás célpontjainak azonosításában is fontos mérföldkőnek számít.

Forrás: BMC Medicine