Warburg-hatás: egy száz éves rejtély megoldása

Épp száz éve, 1921-ben fedezte fel a német biokémikus-orvos Otto Warburg, hogy a ráksejtek szokatlan, kevéssé hatékony módon jutnak energiához: nem oxigén felhasználásával, oxidatív foszforilációval bontják a cukormolekulákat, hanem az élesztősejtekhez hasonlóan fermentációval, oxigén felhasználása nélkül. A ráksejtek így gyorsan energiához tudnak jutni, de a glükózból fermentációval keletkező piroszőlősavban a glükózban tárolt energia nagy része még továbbra is lekötött állapotban marad.

Warburg a sejtlégzés mechanizmusainak feltárásáért 1931-ben Nobel-díjat kapott, és a tudósok azóta is különböző hipotézisekkel próbálták magyarázni, hogy a rákos sejtek miért nem a mitokondriumokban működő hatékony oxidatív foszforilációt használják, miért elégednek meg a citoplazmában végbemenő, rossz hatásfokú fermentációval. Egy korai elmélet pl. azt feltételezte, hogy a rákos sejtek mitokondriumai képtelenek ellátni feladatukat, azonban kiderült, hogy tökéletesen működnek, a rákos sejt mégis alig használja őket.

Most az egyesült államokbeli rákkutató intézet, a Sloan Kettering Institute immunológusainak a T-sejtek, és ezen belül egy enzim, a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) tanulmányozásával sikerült választ adni a rákos sejtek működésének rejtélyre. A Ming Li által vezetett kutatócsoport eredményei a Science folyóiratban jelentek meg (Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity).

A PI3K egy kulcsfontosságú jelátvivő molekula, ami a sejt metabolizmusát irányítja: a legtöbb energiaigényes folyamat a sejtben, beleértve a sejtosztódást is, csak PI3K jelenlétében tud végbe menni. Ismert, hogy a PI3K mutációja többek között rákot vagy inzulinrezisztenciát is okozhat.

A Sloan Kettering Institute immunológusai most azt derítették ki, hogy amikor egy sejt anyagcseréje a Warburg-metabolizmus, azaz a fermentáció irányába tolódik, megnő a PI3K aktivitása, ez pedig a sejtosztódás fokozódásához vezet. Eddig a metabolizmusnak csak másodlagos szerepet tulajdonítottunk a jelátvitelhez képest, de most arra derült fény, hogy a metabolizmus változása indítja be a sejtosztódáshoz vezető jelátvitelt. A metabolizmus célbavétele tehát a rákos burjánzás ellenszere is lehet.

A kórokozók által aktivált T-sejtek szintén a kevéssé hatékony Warburg-metabolizmust használják: fertőzés esetén a T-sejtek az oxidatív foszforilációról fermentációra váltanak. A fermentáció során termelődő PI3K hatására tejsavdehidrogenáz-A (LDHA) keletkezik, majd a felszaporodó LDHA teszi lehetővé osztódásukat és így a kórokozók elleni védekezést, írják az immunológusok, ugyanis az általuk vizsgált LDHA-mentes T-sejtekkel bíró egerekben a PI3K-aktivitás nem tudott fennmaradni, az egerek képtelenek voltak T-sejtes immunválaszt produkálni. Vagyis egy metabolikus enzim, az LDHA képes arra, hogy a PI3K jelátvitelen keresztül sejtnövekedést és sejtosztódást indítson be, hangsúlyozza Li.

A többi kinázhoz hasonlóan a PI3K-nak is ATP-re van szüksége a működéshez. A fermentáció során gyorsan és a citoplazmában szabadul fel ATP, és ez a PI3K működését elősegítve pozitív visszacsatolást indít be a Warburg-metabolizmus és a PI3K-aktivitás között. A folyamatos PI3K-aktivitás pedig azonnali és fenntartott sejtosztódáshoz: a fertőzés elleni védekezés azonnali beindulásához, valamint folyamatos immunsejt-képződéshez vezet.

Bár a kutatók immunsejteket vizsgálva jutottak el a felfedezéshez, az eredmény a rákos sejtek működését is megmagyarázza, hiszen a rákos sejtek esetében is a PI3K adja meg a sejtosztódási utasítást, ez a jelátvivő a legaktívabb a rákos burjánzás során. A T-sejtekhez hasonlóan a rákos sejtek is azért használhatják az energiatermelés szempontjából rossz hatásfokú Warburg-metabolizmust, mert az ennek során keletkező PI3K folyamatos sejtnövekedést és sejtosztódást biztosít. A kutatók szerint eredményük azt a lehetőséget is felveti, hogy a rákos burjánzás megakadályozható lehet az LDHA aktivitásának blokkolásával, azaz a Warburg-kapcsoló kiiktatásával.