Pemvidutide nem alkoholos zsírmájban

A vizsgálat eredményeit Dr. Stephen A. Harrison (Pinnacle Research, San Antonio, Texas) adta elő a(z) European Association for the Study of the Liver által szponzorált, évenként megrendezett nemzetközi kongresszuson, A Fázis I vizsgálatban az eredetileg obesitas kezelésére kifejlesztett pemvidutid jól tolerálhatónak mutatkozott. Nem láttak súlyos, vagy életveszélyes mellékhatást, és olyat sem, ami miatt meg kellett volna szakítani mellékhatások miatt a kezelést.

Kettős incretin hatás

Dr. Harrison előadásában elmondta, hogy a pemvidutid „kiegyensúlyozott” kettős agonista hatást fejt ki a glukagon-like peptid 1-re (GLP-1-re) és a glukagonra. A glukagonon keresztül növeli az energia-felhasználást, a GLP-1-en keresztül pedig csökkenti a táplálék-bevitelt.

A pemvidutidot az egyéb incretinektől a struktúrája különbözteti meg. Két fő régióból tevődik össze: az egyik nagyobb GLP-1 specificitást, a másik nagyobb glukagon-specificitást mutat, a két régiót pedig egy különleges technológiával, az u.n. EuPort doménnel kötötték össze. Ennek a területnek köszönhetően képes az anyag az albuminhoz kötődni, ami növeli a szérum fél-életidőt, és a véráramba való kerülés elnyújtott volta miatt hetenként egyszeri adagolást tesz lehetővé. Ez elméletileg hatással van a szer tolerabilitására és csökkenti a dózis-emelés szükségességét is.

Fogyási eredmények

A randomizált, kettős vak, placebóval ellenőrzött Fázis I vizsgálatban a pemvidutide fix adagját, illetve fokozatosan csökkenő adagjait (SAD/MAD) használták. A SAD (egyetlen dózis) fázis csak a későbbi adagok megállapításához volt szükséges.

A vizsgálatba 25 és 40 kg/m² közötti BMI-vel rendelkező 70 személyt vettek be, 34-et a MAD (multiple ascending doses) fázisba sorolták. Háromféle dózist alkalmaztak hetenkénti szubkután injekció formában 12 héten át: 7-en 1,2 mg-ot, 9-en 1,8 mg-ot, 11-en 2,4 mg-ot kaptak, 7 résztvevő pedig placebót kapott. Nem változtattak a résztvevők étrendjén és életmódján sem. A vizsgálati személyek 27 és 35 év között voltak, átlagos BMI-jük 30-31 kg/m² volt minden csoportban, lipidparamétereik a normálérték fölső régióiban voltak. A pemvidutidos csoportokban egyértelműen csökkent a testsúly a placebóval kezeltekéhez képest: az 1,2 mg-os, az 1,8 mg-os és a 2,4 mg-os csoportban 4,9%-kal, 10,3%-kal és 9,0%-kal, míg a placebo csoportban csak 1,6%-kal. Az összes 1,8 mg-mal kezelt résztvevőnél legalább 5%-os fogyást észleltek, a dózis további emelésével a hatás egy „platót” ért el (2,4 mg-nál 89%), míg az 1,2 mg-os csoportban a résztvevők egyharmadánál, a placebo csoportban pedig csak 20%-ban lehetett ezt elérni. Feltételezik, hogy a fogyás mértéke nőtt volna, ha a vizsgálatot 12 héten túl folytatták volna.

Lipidváltozások és a máj zsírtartalom csökkenés

A pemvidutide-ot kapóknál 12 hét után jelentősebben csökkent a lipidek szintje a placebóval kezeltekéhez képest: a két nagyobb dózist kapóknál 27%-kal csökkent az összkoleszterin és 25%-kal és az LDL-koleszterin szintje, míg az 1,2 és az 1,8 mg-os dózissal kezelteknél 37%-kal csökkent a trigliceridek értéke és az apolipoprotein B szint is csökkent. Az HDL-koleszterin-szint kezdeti csökkenése, ami rapid fogyás esetén a régebbi vizsgálatokban is észlelhető volt, a kezelés folytatása során mérséklődött. Fokozódott a lipidek oxidációja, csökkent a szintézisük, emiatt jelentősen csökkent a NASH gyulladásban szerepet játszó lipidek szintje.

Nagyon fontos, hogy az MRI-vel igazolt, magas máj-zsírral rendelkező résztvevők közül 8-ból 5 résztvevőnél a nem detektálható érték alá (1,5% MRI-PDFF =proton-density-fat-fraction) alá csökkent a máj kimutatható zsírtartalma, ami a máj zsírtartalmának legalább 90%-os csökkenését jelenti (mind az 5 beteg az 1,8 mg-os és a 2,4 mg-os csoportban volt).

A mellékhatások elsősorban enyhe fölső gasztrointesztinális tünetek voltak, hányinger, hányás. Az 1,8 mg-os csoport 5 betegénél mérsékelt hányingert és 3 betegénél mérsékelt hányást lehetett észlelni, 2 beteg pedig mérsékelt hasmenésről és székrekedésről panaszkodott.

Bár nem találtak egyértelmű dózis-hatás összefüggést, de úgy látszik, hogy az 1,8 mg-os csoportban kedvezőbbek voltak az eredmények, mint a 2,4 mg-os csoportban. A glukagon stimulálásával emelkednie kellett az inzulin szintjének, ami növelheti az inzulin-rezisztenciát és ronthatja az eredményeket. Sok esetben történik glukagon agonizmus a betegeknél, csak mi nem vesszük észre. A pemvidutide inkább egy agonista, mint antagonista, ezért nem alkoholos zsírmájban észlelt hatásai még az antagonzimus megjelenése előtt alakulhatnak ki.

Forrás:

Freeman S. Pemvidutide promising for fatty liver disease. Medscape Medical News > Conference News > ILC 2022. June 30, 2022. Internal Medicine News June 29, 2022.