hirdetés
hirdetés

Új szerek transthyretin amyloidosis okozta cardiomyopathia ellen

Az FDA 2019. május 3-án engedélyezte a transztiretin-mediált amyloidosis (ATTR-CM) okozta cardiomyopathia kezelésére szolgáló Vyndaqel (tafamidisz-meglumin) és Vyndamax (tafamidisz) készítményeket.

hirdetés

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 3-án engedélyezte a felnőtt betegek transztiretin-mediált amyloidosis (ATTR-CM) okozta cardiomyopathiájának kezelésére javallott Vyndaqel (hatóanyag: tafamidisz-meglumin, gyógyszerforma: 20 mg tabletta) és Vyndamax (hatóanyag: tafamidisz, gyógyszerforma: 61 mg tabletta) nevű készítményeket (kérelmező: FoldRx, a Pfizer leányvállalata). A Vyndaqelből naponta 4 darab 20 mg-os tablettát kell bevenni, míg a Vyndamaxot naponta egyszer (61 mg-os tabletta) kell alkalmazni. Az FDA a készítmények engedélykérelmét elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében, a normál eljárásnál szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt vizsgálta meg. A vizsgálati szerek fast track (fejlesztés során nyújtott segítség, lásd lent), áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) és ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést is kaptak. A két készítmény hatóanyaga azonos, ám ajánlott adagjuk különböző, ezért mg/mg alapon nem cserélhetők fel egymással. Az Európai Unió területén a Vyndaqel forgalmazása 2011 óta engedélyezett, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pfizer Europe MA EEIG (Belgium).

A transthyretin amyloidosis okozta cardiomyopathiáról

A transthyiretin amyloidosis okozta cardiomyopathia (ATTR-CM) ritka, progresszív, autoszomális domináns öröklésmenetű szívbetegség, egy szisztémás betegség manifesztációja, az Egyesült Államokban nagyjából 100 ezer embert érint évente. Ha döntően kardiológiai panaszok állnak előtérben, akkor újabban familiáris amyloid-cardiomyopathiáról beszélhetünk (FAC), amit el kell határolni a „vad típusú” ATTR-amyloidosistól. Utóbbi döntően 60 évesnél idősebbeknél jelentkezik, a betegek szívében immunhisztokémiai vizsgálattal TTR-lerakódások láthatók, azonban a TTR gén mutációja nem igazolható. A betegség hátterében a transztiretin génjének (TTR) mutációja áll, amely a TTR fehérje szérumbeli stabilitását érintő szerkezeti eltéréssel jár. Felgyorsul a TTR lebomlása, a bomlástermékek pedig a szövetekben amiloid fibrillumokból álló lerakódásokat képeznek. Az evolúciósan stabil mintázatú transztiretin fehérjék szintézise kb. 95%-ban a májban, kb. 5%-ban a plexus choroideusban történik. A transztiretin a tiroxin- és a retinolkötő fehérjéhez kapcsolt A-vitamin transzportfehérjéje. A TTR génnek ma több mint 130 olyan mutációját ismerjük, amely fokozott amiloidképződéssel járó fehérje­variánst kódol. Az amiloid fonalak (fibrillumok) évtizedeken keresztül felhalmozódnak és lerakódnak a szövetekben. Az amiloidlerakódások a perifériás és a vegetatív idegek körül alakulnak ki, jellemzően a szívben, az emésztőrendszerben, a vesében, a szemben, az agyban és a carpalis alagút kötőszöveti elemeiben. A vegetatív vaszkuláris neuropathia gyakori következménye lehet a poszturális hipotenzió és szívritmuszavarok kialakulása. A betegség nemcsak a szív ingerületvezetési rendszerét érinti, hanem a szívizmot, a billentyűket, a coronariákat és a nagyobb artériákat is. Tachyarrhythmiák és szívmegállás is felléphet, ami transztiretin-amyloidosisban hirtelen szívhalált okozhat. A poszturális hipotenzió mellett a hirtelen szívhalál is jellemző a betegségre. Az amiloid lerakódása miatt a kamrák falai és az interventrikuláris septum nagymértékben megvastagodnak.

A hatóanyagról (tafamidisz)

A tafamidisz-meglumin egy specifikus transthyretin stabilizátor (ATC kód: N07XX08). A transthyretin tetramer monomerekké történő disszociációja a TTR familiáris amyloid polyneuropathia (TTR-FAP) néven is ismert TTR amyloid polyneuropathia pathogenezisének sebesség-meghatározó lépése. Az összehajtogatott monomerek részleges denaturáción mennek keresztül, és másként összehajtogatott monomer amyloidogén intermediereket alkotnak. Ezután ezek az intermedierek hibásan, oldható oligomerekké, profilamentumokká, filamentumokká és amyloid szálakká állnak össze. A tafamidisz a transthyretin natív, tetramer formáján, nem együttműködő módon kötődik a két thyroxinkötő helyhez, megelőzve a monomerekké történő disszociációt. A tafamidisz a transthyretin tetramer disszociációt gátló hatása révén képes lassítani a betegség progresszióját.

Klinikai vizsgálatok, hatásosság, mellékhatások

Az FDA mindkét vizsgálati készítmény engedélyezésénél a multicentrikus, fázis III ATTR-ACT (Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial) klinikai vizsgálat eredményeit értékelte, melyet 441 ATTR-CM-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek. A vizsgálat 30 hónapos utánkövetési ideje alatt a Vyndaqel a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (30%-kal) csökkentette a halálozási rátát és (32%-kal) a kórházi felvételek gyakoriságát. A klinikai vizsgálatban részt vevő betegpopuláció kicsi volt ugyan, hiszen ritka betegségről van szó, a gyógyszer szedésével összefüggő mellékhatást nem tapasztaltak, ám várandós nőknek a gyógyszer szedése ellenjavallt, mivel magzatkárosító hatása nem zárható ki.

Piaci viszonyok, a gyógyszer ára

A Pfizer a Vyndaqel listaárát évi 225 ezer dollárban (65 millió forint) határozta meg, ami jóval meghaladja az elemzők által előzetesen várt 100 ezer dollár/beteg/év körüli árat. Elemzők szerint az egymilliárd dolláros forgalmat pedig a jelenlegi szűk indikációs körrel (pillanatnyilag csak a cardiomyopathia kezelésére javallott, a szisztémás betegségére nem) 2024 körül érheti el. A készítmény legnagyobb konkurensei a piacon az Alnylam (Cambridge, Massachusetts) Onpattro (patisziran) nevű gyógyszere és az Ionis/Akcea terméke, a Tegsedi (inoterszen). A Vyndaqel FDA-engedélyének bejelentésekor a Pfizer részvényárfolyama kevesebb, mint 1%-ot emelkedett, míg az Alnylam indexe több mint 4%-ot csökkent. A viszonylag kis mértékű elmozdulás oka, hogy egyelőre a két készítmény indikációi nem fedik át egymást, csak nagyon közel vannak egymáshoz, az viszont igaz, hogy az Onpattróval kezelt új betegek 55%-a kardiológustól érkezik, ezért a részvényárfolyam csökkenése elsősorban ennek a betegpopulációnak az elvesztésével kapcsolatos félelmekkel magyarázható, másodsorban pedig azzal, hogy a Sanofi május 3-án eladta az Alnylamban meglévő részesedését. Könnyen lehet, hogy a Sanofi-kivonulás hatása volt erőteljesebb, mivel a Tegsedit gyártó Ionis részvényei mindössze 1%-ot estek a Vyndaqel jóváhagyását követően. Elemzők szerint nem kizárt, hogy a Vyndaqel/Vyndamax válik az ATTR-CM kezelésében standard terápiává, különösen kényelmes felhasználhatósága (tabletta kiszerelés, szemben a másik két készítménnyel, melyeket injekció formájában kell beadni) ám magas ára jelentősen korlátozhatja elérhetőségét, vagy akár az Onpattróval együtt történő kombinált felhasználást, mivel az Onpattro és a Tegsedi listaára is 450 ezer dollár/beteg/év körüli (ez kórházban már csak 345 ezer dollár).

 

Amyloidosis kezelésére használt szerek becsült forgalma 2024-ben

Termék

Gyártó

FDA státusz

2024-re becsült

árbevétel

Vyndaqel/Vyndamax

Pfizer

Engedélyezve

2039

Tegsedi

Ionis/Akcea

Engedélyezve

951

Onpattro

Alnylam

Engedélyezve

937

AG10

Eidos

Fázis III

280

 

A betegek számára érdekes lehet, hogy a pivotális ATTR-ACT klinikai vizsgálatban a tafamidisz egyértelműen jobbnak bizonyult ugyan a placebónál, viszont a 20 mg-os alkalmazás nem bizonyult rosszabbnak a 80 mg-os alkalmazásnál, ezért a betegeket a költségtudatos egészségbiztosítók valószínűleg a napi 20 mg-os gyógyszerhasználat felé fogják terelni, ami nyilván negyedeli a betegre háruló költségeket is. A helyzet még bonyolultabb lehet Európában, ahol a 20 mg-os tablettát az EMA a polyneuropathia kezelésére is jóváhagyta még 2012-ben, az FDA viszont elutasította ezt az indikációt a klinikai vizsgálati adatok hiányosságára hivatkozva. Egy nagy vesztese mindenképpen van a Vyndaqel engedélyezésének, ez pedig az Eidos Therapeutics, akik az év elején indították el 60 millió dolláros költséggel az ATTRIBUTE-CM pivotális klinikai vizsgálatot az AG10 kódnevű vizsgálati készítményük értékelésére. Az Eidos régóta hangoztatja, hogy az AG10 sokkal hatásosabbnak bizonyulhat a tafamidisznél, és a tafamidisz magas ára miatt az AG10 jó alternatív lehetőséget kínálhat a betegek számára. Az Alnylam pedig a nyáron az Onpattróval szervez klinikai vizsgálatot a cardiomyopathia indikációra Apollo-B néven.

Fast Track jelölés – Az FDA már a gyógyszer fejlesztése során segítséget nyújt, később pedig az engedélyezési folyamatot is felgyorsítja, ha az új szer súlyos állapotok (pl. AIDS, Alzheimer-kór, szívelégtelenség, rákos megbetegedések, epilepszia, depresszió, cukorbetegség, de egyedi elbírálás alapján más állapot is lehet) kezelésére szolgál, vagy ha kielégítetlen gyógyászati szükségletet lát el.

Priority Review – Ha egy gyógyszert ebbe a kategóriába sorolnak, akkor az FDA 6 hónapon belül döntést hoz az engedélyezésről. Ennek ellentéte a Standard Review, ahol az elbírálás 10 hónapot vesz igénybe.

Orphan medicine – Az FDA a kevesebb, mint 200 ezer embert érintő súlyos, életet veszélyeztető betegségek esetén adja meg ezt a jelölést, amikor nem várható, hogy a befektetett kutatási és fejlesztési összeg az Egyesült Államokban történő forgalmazás során megtérül.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA approves new treatments for heart disease caused by a serious rare disease, transthyretin mediated amyloidosis

Vyndaqel, Vyndamax Label (FDA)

Vyndaqel SmPC (EMA)

FDA OKs Two Tafamidis Formulations for Rare Cardiomyopathy

US FDA approves Vyndaqel® and Vyndamax™ for use in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy, a rare and fatal disease

Ionis’ Tegsedi launches into head-to-head with Alnylam, but Pfizer’s waiting in the wings

Tegsedi gets US green light, but still looks second best

Pfizer shoots for a high price with tafamidis

Eidos chases Pfizer in amyloidosis

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.