A doxiciklin lehetséges szerepéről a Parkinson-kórban

A Parkinson-kór az egyik leginkább kutatott neurodegeneraítv betegség. Kialakulásában központi szerepe lehet egy alfa-szinuklein fehérjének. Nem megfelelő körülmények között a proteinek összecsapzódnak, fibrillumokat, depozitumokat képeznek. Ezek vezetnek később a dopaminerg neuronok károsodásához, amely egy bizonyos szintet elérve a betegség jól ismert tünettanát eredményezik: tremor, rigiditás, a mozgások meglassulása, stb. Jelenlegi tudásunk alapján a folyamatot megállítani nem tudjuk.

Nem véletlen tehát, hogy az új kutatások az alfa-szinukleinre fókuszálnak. Maga a fehérje kis molekulasúlyú, strukturáltan képlet, amely a sejtmembrán közelében helyezkedik el. Aggregáció során fibrillumok képződnek belőlük, melyek béta redőkbe szerveződött egységek. Ezeket nevezik amiloid fibrillumoknak, melyekről bizonyított, hogy nincs sejtkárosító hatásuk. Azonban ha az aggregáció tovább folytatódik és szinuklein oligomerek jönnek létre, ezek már károsítják a sejtek membránját, s ezzel kezdetét veszi a neurodegeneráció.

Scientific Reports hasábjain publikált nemzetközi kutatás kezdete egy véletlennek köszönhető. Öt évvel ezelőtt egy Németországban dolgozó Phd hallgató, Marcio Lazzarini a Parkinson-kór alternatív kezelési lehetőségeit tanulmányozta. Jól ismert, hogy ha 6-hidroxidopamint (6-OHDA) viszünk be pl. egerek szervezetébe, az a dopaminerg neuronok pusztulását okozza. (Tulajdonképpen így modellezik a betegség patomechanizmusát.) Nagy meglepetésre azonban a 40 db 6-OHDA-t kapott egérből csak kettő kezdte mutatni a Parkinson-kór jellegzetes tüneteit, a többi egészséges maradt. Lazzarini rájött, hogy az egereket véletlenül olyan takarmánnyal etették, melyben doxiciklin volt. A kutatást kibővítve Parkinsonos egerek újabb csoportjának adtak kis dózisú doxiciklint perorálisan ill. peritonealis injektálással. Az eredmények mindkét esetben kimagaslók voltak. Az elmélet az antibiotikum hatásosságáról innen datálható.

A kutatás ezt követően új irányt vett. Miután igazolódott az antibiotikum hatásossága, annak mechanizmusa vált kérdéssé. A vizsgálatok során alfa-szinuklein oligomereket szintetizáltak, hogy rájöjjenek: a doxiciklin magát a fibrillumképződést vagy a fibrillumok aggregációját gátolja. A vizsgálathoz nukleáris mágneses rezonancia, spektroszkópia, röntgen sugár szórás és más, bonyolult technológiák kerültek alkalmazásra. A vizsgált esetek többségében az alfa-szinuklein doxiciklin jelenléte nélkül elkezdett fibrillumokká alakulni, míg az antibiotikum mellett egy másfajta struktúrába szerveződött. Ezen nem fibrilláris szerkezetű fehérjedepozitumokat osztódó sejtkultúrákba vitték, és kiderült, hogy nincs károsító hatásuk.  A neuroblastoma sejtek 80%-ában megállt az alfa-szinuklein aggregáció. A sejtek 80%-a átlagosan túlélt.

A kutatást koordináló dr. Del-Bel szerint a doxiciklinnek egyértelmű a neuroprotektív hatása. Az állatkísérletben nem csak a progressziót sikerült csökkenteni, hanem a tünettanban is javulás következett be. Del-Bel szerint a strukturális hatáson felül az antibiotikum gyulladásgátló és citokin felszabadulást csökkentő hatással is rendelkezik. Elmélete szerint ezen túlmenően meg is változtatja a betegség kifejlődésében szerepet játszó gének expresszióját is.

A kutatás rengeteg további utat nyit meg. Az alfa-szinukleinek nem csak a neuronokat, hanem a gliát és az asztrocitákat is károsítják. Kérdés, hogy van-e a doxiciklin képes-e ezt a károsító hatást is megakadályozni, illetve, hogy alkalmazható-e más neurodegeneratív betegségben (pl. Alzheimer-kór, Lewy testes demencia) is? A legnagyobb kérdés persze az, hogy emberben is hatásos-e. 

Forrás: ScienceDaily