A ketamin hatástartamának meghosszabbítása

A Science folyóiratban május 8-án jelent meg a Vanderbilt University kutatóinak cikke, amelyben a korábbiaknál tartósabb és jobb válaszarányú potenciális kezelési módot azonosítottak súlyos depresszió terápiájában. A major depressziós zavar (MDD; major depression disorder) jelentősen hozzájárul a globális betegségteher mértékéhez, és világszerte milliókat érint. A hagyományos antidepresszánsok a betegek körülbelül 30%-ánál nem enyhítik a tüneteket, gyakori tehát a terápiarezisztens depresszió. Az eredetileg disszociatív érzéstelenítőként kifejlesztett ketamin gyors antidepresszáns hatást mutatott mind az MDD, mind a kezelésre rezisztens esetekben. A ketamin egyetlen intravénás dózisa órákon belül terápiás hatást válthat ki, de ez általában napokon belül elmúlik, ami ismételt adagolást tesz szükségessé. Az ismétlődő adagolás növeli a nemkívánatos következmények kockázatát, beleértve a disszociációt és a függőséget.

A mostani vizsgálat során a kutatók egér modellszervezetekben molekuláris megközelítést azonosítottak a ketamin antidepresszáns hatásának meghosszabbítására egy DUSP6-ot (dual specificity phosphatase 6) gátló vegyület, a BCI alkalmazásával, amely az extracelluláris szignál-mediált kináz (ERK) -útvonal aktivációjának fenntartása érdekében gátolja a DUSP6-ot. Az eredmények arra utalnak, hogy a BCI ((E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one) modulálja a ketamin szinaptikus hatásainak időtartamát, ami potenciálisan csökkenti az ismételt adagolás szükségességét és a kapcsolódó mellékhatásokat.

A kutatók egereken kontrollált preklinikai vizsgálatot végeztek annak vizsgálatára, hogy az ERK jelátvitel fokozása a DUSP6 farmakológiai gátlásával meghosszabbíthatja-e a ketamin antidepresszáns hatását egerekben. Az egereket négy vizsgálati karon rendezték el: sóoldat, ketamin, BCI, valamint BCI és ketamin kombinációja. A ketamint intraperitoneálisan adták be 5 mg/kg-os adagban. Az ERK foszforilációs szinteket immunoblottinggal mérték a hippokampusz CA1 régiójában hat, illetve 24 órával a kezelés után. A CA1 szinaptikus potenciáció elektrofiziológiai felvételeit hippokampusz szeletekben végzett extracelluláris mező felvételek segítségével végezték. A viselkedéses vizsgálatok közé tartozott a kényszerített úszás teszt és az újdonsággal elnyomott táplálkozási teszt, amelyeket a kezelést követő 24 órában, két hét múlva és négy hét múlva végeztek. A szinaptikus változásokat szuperfelbontású mikroszkópiával értékelték.

Az ERK foszforiláció a CA1 régióban 50%-kal nőtt a BCI + ketamin csoportban a csak ketamin csoporthoz képest a kezelést követő hat órában. Az ERK-foszforilációs szintek 24 órára minden csoportban visszatértek a kiindulási szintre, kivéve a BCI + ketamin csoportot, ahol 25%-os emelkedés maradt fenn.

A CA1 szinaptikus potenciáció 157%-os növekedését figyelték meg a BCI + ketamin csoportban a csak ketaminnal összehasonlítva a kezelés utáni 24 órában. A csak ketamint kapó egereknél a szinaptikus potenciáció 58%-os növekedése volt megfigyelhető a sóoldatos kontrollhoz képest.

A viselkedési tesztek azt mutatták, hogy a BCI + ketamin csoportban a ketaminhoz képest csökkent a mozdulatlansági idő a kényszerített úszás tesztben. Igaz, hogy a szignifikancia csak két hét múlva jelentkezett, viszont fennállt a kezelés utáni négy és nyolc hétben is. Az újdonsággal elnyomott etetési teszt a BCI + ketamin csoportban a kontrollcsoporthoz képest csökkent látenciát mutatott az etetésre két és négy hét után.

A szuperfelbontású mikroszkópia a CA1 szinapszisokban a felszíni GluA1 és GluA2 expresszió szignifikáns növekedését mutatta a BCI + ketamin csoportban az összes többi csoporthoz képest a kezelést követő 24 órában. A Bassoon és Homer1 klaszterek számában mért szinaptogenezis 32%-kal emelkedett a BCI + ketamin csoportban a sóoldatos kontrollcsoporthoz képest. Az ERK jelátvitel célzott kezelése a DUSP6 gátlásán keresztül meghosszabbította az egyszeri ketamin adag antidepresszáns hatását egerekben.

Az eredmények azt mutatják, hogy az ERK-aktivitás átmeneti növelése akár nyolc hétig is fenntarthatja a szinaptikus potenciálódást és az antidepresszáns-szerű viselkedést a kezelés után. A ketamin hatásának az ERK jelátvitel modulációján keresztül történő meghosszabbítása csökkentheti az ismételt adagolás szükségességét. A későbbi humán vizsgálatok fogják meghatározni, hogy a DUSP6 célzott kezelése valóban biztonságosabb, tartósabb antidepresszáns stratégiát biztosíthat-e az MDD-ben vagy terápiarezisztens depresszióban szenvedő betegeknél.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Molecular approach prolongs ketamine's antidepressant effects in mice by weeks

Extending ketamine’s antidepressant effects

Irodalmi hivatkozás:

Kenji Hashimoto, Extending ketamine's antidepressant effects, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx4559. www.science.org/doi/10.1126/science.adx4559