A Rett-szindróma légzési nehézségeinek kezelése
Az FDA ritka gyermekbetegségek gyógyszere minősítést adott a Rett-szindrómában szenvedő gyermekek légzésproblémáinak kezelésében vizsgált szarizotán hatóanyagú készítménynek.
A Newron Pharmaceuticals SpA november 19-én közölte, hogy az FDA „ritka gyermekbetegségek gyógyszere” minősítéssel (Rare Pediatric Disease designation) jelölte a szarizotán hatóanyagú vizsgálati készítményt, mely a Rett-szindrómában szenvedő betegek légzőszervi tüneteinek kezelésére szolgálhat majd. A Rett-szindróma egy ritka idegfejlődési rendellenesség, mely elsősorban lányokat érint (előfordulási 10.000:1), kezelésére jelenleg nem rendelkezünk engedélyezett készítménnyel. Az érintett gyerekek halmozottan hátrányos fejlődésűek, olyan súlyos kognitív és motorikus problémákkal, melyek a mindennapi életet, például a járást vagy a kommunikációt alapvetően befolyásolják. A Rett-szindrómás betegeknél 25%-ban valamilyen szív- vagy légzőszervi rendellenesség okozza az elhalálozást. Az FDA „ritka gyermekbetegség”-nek azokat a rendellenességeket tekinti, amelyek az Egyesült Államok területén kevesebb, mint 200 ezer 18 évnél fiatalabb beteget érintenek. A Rare Pediatric Disease minősítés olyan ösztönzőket tartalmaz, amelyek az ilyen célú biológiai szerek és gyógyszerek fejlesztését segítik elő, például egy olyan „kupont”, mely az engedélyezett készítmények tulajdonosai számára a következő szer engedélyezésénél automatikusan elsőbbségi engedélyezési eljárást („priority review”) tesz lehetővé (ebben az esetben az új szert a szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt véleményezi az FDA, azaz a készítmény hamarabb kerülhet piacra.)
A vizsgálati hatóanyagról (szarizotan)
A szarizotan a szerotonin (5-HT1A) és a dopamin (D2-like) receptorokhoz kötődve fejti ki hatását. Állati modellszervezeteken végzett vizsgálatok szerint a szerotonin pótlásával képes helyreállítani a normál légzésfunkciót. Ez azért szükséges, mert a Rett-szindrómás betegekben igen gyakoriak a különböző jellegű légzési rendellenességek, mint például a sekélylégzés, a hiperventilláció, a lélegzet-visszafojtás, a levegőnyelés és az apnea (ilyenkor a betegnek kilégzést követően nehézsége van a belélegzéssel). Ezeket a légzési rendellenességeket a szerotonin és egyéb kulcsfontosságú neurotranszmitterek alacsony szintje okozza, ezek pótlását végzi a készítmény.
A STARS klinikai vizsgálatról
A fázis II STARS (NCT) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, melynek célja a légzési rendellenességekkel küzdő Rett-szindrómás betegeknél a több különböző dózisban adagolt szarizotán biztonságosságának, tolerabilitásának és hatásosságának elemzése. A vizsgálatban részt vevő összesen 129 beteget életkoruk és testtömegük alapján naponta kétszer adagolt 2 ill. 10 mg szarizotán, valamint placebo karokra randomizálták. A vizsgálat időtartama 24 hét, az elsődleges végpont a légzési rendellenességek kiinduláshoz képest mért csökkenése (éber időszakban az óránkénti apnoés epizódok száma, melyet egy BioRadioTM nevű eszközzel mérnek). Az elsődleges végpont mellett a vizsgálatban 12 másodlagos végpont is értékelésre kerül, többek között a légzési diszritmiák gyakorisága, az oxigénszaturáció változása, a hiperventillációs epizódok csökkenése, a motoros képességek (a Motor-Behavioral Assessment Scale skála alapján), az ápolói teher változása, valamint a Rett-szindróma tüneteinek általános értékelése.
A Rett-szindrómáról
A Rett-szindrómát 1966-ban Andreas Rett osztrák gyermekneurológus írta le először, mivel észrevette, hogy néhány páciensének jellegzetes kéztördelő mozdulatai vannak. Ezután írta le először a tünetegyüttest, de ekkor még senki sem figyelt erre a felfedezésre. Ezzel párhuzamosan a svéd Bengt Hagberg is felfigyelt a tünetekre. A két kutató számára sokkal később, egy 1981-es konferencián vált világossá, hogy ugyanazt a betegséget kutatják. A betegséget Hagberg javaslatára Rett-szindrómának nevezték el.
A Rett-szindróma jelentkezhet fiúknál is, de ők néhány ritka kivételtől eltekintve nem életképesek. Ennek oka, hogy a Rett-szindróma az egyik X-kromoszómán lévő génmutáció miatt következik be. Ez a mutáció befolyásolja bizonyos fontos fehérjék termelését. Mivel a lányok két X-kromoszómával rendelkeznek, az ép kromoszóma részben ki tudja váltani a sérült működését, így a lány magzatok megszületnek, de bizonyos génjeik nem működnek tökéletesen. A fiúk nem rendelkeznek a másik egészséges X-kromoszóma előnyeivel, ezért a legtöbb esetben a magzatok nem életképesek, csak a nagyon ritka XXY kromoszómaállománnyal született fiúk (Klinefelter-szindróma). A betegség genetikai okát tekintve számos találgatás látott napvilágot, végül 1999-ben sikerült azonosítani, hogy a betegség hátterében az X-kromoszóma metil-CpG-kötő fehérje 2 génjének (MECP2) mutációi állnak. Az MECP2 az X-kromoszóma hosszú karján az Xq28 régióban helyezkedik el, és egy ubikviter fehérjét (metil-CpG-kötő fehérje 2: MeCP2) kódol. A 4 exonból álló gén két fő funkcionális doménnel rendelkezik: a „methylCpG-binding domain” (MBD) és a „transcriptional repression domain” (TRD). A fehérje a „hiszton-deacetiláz komplex” (HDAC) felépítésében vesz részt, és eddig még nem ismert gének átíródását gátolja. Korábbi tanulmányok azt találták, hogy a TRD-ben található vagy nonszensz mutációk súlyosabb klinikai képet okoznak, mint az MBD-ben található vagy misszensz mutációk, de pontos összefüggést nem tártak fel. A különböző tanulmányok a Rett-szindrómás betegek kb. 50-80%-ában kimutatták az MECP2 gén valamilyen mutációját. A lányoknál jóval ritkábban ugyan, de fiúknál is leírták már az MECP2 gén mutációit. A csekély előfordulási arányt magyarázhatja, hogy a mutáció létrejötte fiúknál gyakran már intrauterin elhalással, esetleg a születést követő egy-két éven belüli halállal jár, amikor nem születik diagnózis a nem specifikus tünetek miatt. Egy másik magyarázat, hogy a megfigyelések alapján a mutáció gyakoribb az apai eredetű X kromoszómán, ami a fiú utódoknál hiányzik. Az X-hez kötött öröklődéssel kapcsolatban a mai napig sok a tisztázatlan kérdés, ez magyarázza, hogy mindezen megfontolások csak hipotézisek. Látszólag normális a fejlődés az első hónapokban (pre-regresszió), de néhány jel utalhat már a betegségre, például az izomtónus zavar, nyelvnyújtogatás, abnormális szem- és ujjmozgás, kéz sztereotípiák és tremor. A regresszió 6-18 hónapos korban kezdődik a beszéd elvesztésével, ataxiás járással, alvászavarral, viselkedésváltozással és autisztikus jegyekkel. Irreguláris légzés és sztereotip kézmozgás jelenik meg. Az epilepszia, ízületi deformitás, gerincferdülés, oszteoporózis és disztrófia a betegség késői manifesztációi (poszt-regresszió). A hirtelen halál esélye megemelkedett, hátterében feltehetőleg szívaritmia, illetve agytörzsi diszfunkció áll. A Rett szindróma klinikai megjelenése eltérhet a klasszikus tünetegyüttestől, variánsai a már korai csecsemőkorban kezdődő, korai epilepsziával járó súlyos formák és az enyhébb, úgynevezett „forme fruste” vagy „preserved speech” variánsok. Egy Rett-szindrómás lány testében egyes sejteknél a hibás X-kromoszóma aktív, míg a többinél a normál X-kromoszóma. A betegség súlyossága a sejtek normál és hibás, aktív X kromoszóma százalékos arányától függ. Ha a sejtek nagyobb százaléka rendelkezik a hibás X-kromoszómával, a betegség súlyosabb lesz és a tünetek korábban fordulnak elő.
A Rett-szindrómás nők várható élettartamára még nincs pontos prognózis. Viszonylag sok 40-50 év körüli nő él ezzel a betegséggel. A betegség viszonylag késői felismerése, a diagnózis felállításának egységesítése miatt a betegek diagnosztizálása és az adatok összegyűjtése csak az 1990-es években indult el világszerte. Valószínűleg sok 40 év feletti Rett-szindrómás beteg él diagnózis nélkül, így a betegek átlagéletkorát csak becsülni tudjuk. A korai fejlesztés, a jó orvosi ellátás és a szövődmények megelőzése elősegítheti a hosszú életet.
A szindrómát okozó gén azonosítását követően a 2000-es években több laborban is folytak sikeres állatkísérletek. A Rett-szindróma kutatásának elindítása, majd további finanszírozása és intézményi keretek közti megszervezése nagyban köszönhető az érintett szülők által létrehozott civil szervezeteknek. A főként az Egyesült Államokban, Kanadában, Nagy-Britanniában működő szervezetek rengeteget fáradoztak azon, hogy a betegség minél ismertebbé váljon, és hogy magánadományokból biztosítani tudják a kutatások anyagi hátterét.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
