Anesztetikumok status epilepticusban: kockázatosak vagy életmentők?

A legtöbb vezető szakértő refrakter status epilepticus (SE) esetében intravénás anesztetikumokat (IV anesthetic drug, IVAD) javasol a rohamok vagy a kóros EEG-aktivitás teljes megszüntetésére, illetve az EEG izoelektromossá tételére. A neurológiai társaságok (NCS, EFNS) azonban felhívják a figyelmet arra, hogy az IVAD-ok alkalmazását nem támasztja alá elegendő bizonyíték, s hogy ezzel kapcsolatban további vizsgálatokra van szükség.

Nincsenek olyan randomizált vizsgálatok, amelyek az IVAD-ok kockázataival és előnyeivel foglalkoznának, s ez fontos etikai kérdéssé teszi, hogy mely SE-s betegeknek adjanak IVAD-ot, és melyeknek nem. A létező, nem randomizált vizsgálatok kis esetszáma miatt ráadásul a rendelkezésre álló elemzéseknek nincs kellő statisztikai erejük.

Dr. Raoul Sutter és munkatársai, svájci és amerikai kutatók, célja annak vizsgálata volt, hogy milyen a folyamatosan adagolt IVAD-ok – zavaró tényezőktől független – relatív kockázata az SE kimenetelére felnőtt betegekben. Vizsgálatuk III. osztályú bizonyítékokat szolgáltatott.

A megfigyeléses kohorszvizsgálatot a Bázeli Egyetemi Kórház (Svájc) intenzív osztályain (intensive care unit, ICU) végezték 2005 és 2011 között. Az ICU-k munkatársai az SE-s betegek diagnózisát és kezelését illetően egy neurológuscsoporttal konzultáltak, s mindig ugyanazt a kezelési algoritmust alkalmazták. A kutatók a demográfiai adatokat, az SE kezdetén fennálló tudatállapotot, az SE tartamát és etiológiáját, az ICU-ba kerüléskor mutatkozó legrosszabb görcstípust, a beteg egyéb súlyos betegségeit, a mechanikus lélegeztetés tartamát, a vérnyomásemelők alkalmazását az SE alatt, a fertőzéseket, valamint az ICU-beli és kórházi tartózkodás időtartamát digitális adatbázisok alapján állapították meg. A vizsgálat időszaka alatt a kezelést a következőképpen standardizálták: elsőként első vonalbeli AED-eket (iv. benzodiapinek bólusban) kapott a beteg, s ha ezek nem használtak, másodvonalbeli AED-eket (köztük fenitoint, levetiracetámot és valproátsavat); ha ezek sem szüntették meg az SE-t, harmadvonalbeli, nem anesztetikus hatású AED-eket alkalmaztak (köztük lakózamidot, topiramátot, pregabalint, karbamazepint és oxkarbazepint) IVAD-dal együtt (midazolám, propofol vagy barbiturátok folyamatos infúzióban) vagy anélkül. A barbiturátok alkalmazása csak a midazolám és a propofol hatástalansága esetén jött szóba. (A betegek egy része csak a harmadvonalbeli AED-ek után kapott IVAD-okat, míg másokban fordított volt a sorrend.)

A kutatók – az irányelveknek megfelelően – akkor állapítottak meg status epilepticust, ha a görcsök klinikailag és az EEG szerint legalább 5 percig tartottak, vagy ha ismétlődő görcsrohamok jelentkeztek, s a rohamok között nem normalizálódott a beteg állapota. Az SE súlyosságát a Status Epilepticus Súlyossági Pontszámmal (Status Epilepticus Severity Score, STESS) jellemezték, amely jó előrejelzője a halálnak is. A pontszám függ attól, hogy milyen volt a legrosszabb görcstípus az ICU-ba kerüléskor, hogy voltak-e korábban is görcsrohamok, az életkortól (65 év felett súlyosabb az állapot) és a beteg tudatállapotától az SE kezdetén.

Az elsődleges kimenetelek: megszűnt-e görcsroham; a Glasgow Kimeneteli Skála (Glasgow Outcome Scale, GOS) pontszáma; és a halál. A GOS-t dichotóm változóként értékelték: 1–3 pontszám között kedvező, 3 felett kedvezőtlen volt a kimenetel.

A másodlagos kimenetelek az ICU-beli és a kórházi tartózkodás időtartamai voltak.

A vizsgálat időtartama alatt 171 beteget vontak be az elemzésbe. Közülük 63-at (37%) kezeltek folyamatosan IVAD-dal. Az SE súlyossága és a STESS minden vizsgált változója különböző volt az IVAD terápiában részesült és nem részesült páciensekben. Részletesen, a legalább 5%-os szinten szignifikáns különbségek a következők voltak: az IVAD-dal kezelt betegek fiatalabbak voltak (átlagos életkor 58,3, illetve 67,5 év), tudatállapotuk nagyobb arányban volt stuporózus vagy komatózus az SE kezdetén (78%, illetve 34%), legrosszabb görcstípusuk az ICU-ba kerüléskor gyakrabban volt nem konvulzív, komatózus (46%, illetve 19%), status epilepticusuk hosszabb ideig tartott (4,4, illetve 1,7 óra), gyakoribb volt a tüdőt érintő súlyos kísérőbetegségük (17%, illetve 6%), viszont ritkább volt bennük – feltehetően fiatalabb koruk miatt – a máj- vagy veseelégtelenség, a koronáriabetegség és a kardiopátia. Mivel IVAD-ot a súlyosabb állapotú betegek kaptak, természetes, hogy a két csoport e tekintetekben különbözött egymástól. Ugyanez magyarázza azt is, hogy az IVAD csoportba tartozók valamennyien kaptak harmadvonalbeli AED-et, míg a másik csoport tagjai közül csak mintegy negyedannyian.

Az IVAD csoport tagjai közül – az első és a másodvonalbeli AED kezelés kudarca után – 29-en csak midazolamot kaptak, 22-en midazolamot, majd propofolt, és 12-en midazolamot, majd barbiturátot. Az IVAD csoportba tartozók 90%-át, a másik csoport tagjainak 25%-át kellett intubálni (p<0,0001), azonban a mechanikus lélegeztetés tartama nem tért el a csoportokban (12,3, illetve 12,6 nap). Az IVAD csoportban nagyobb arányban diagnosztizáltak fertőzést az SE alatt (43%, illetve 11%, p<0,0001), amelyek szinte mindegyike légúti fertőzés volt. A vérnyomásemelők (adrenalin, noradrenalin vagy dobutamin) adását igénylő súlyos vérnyomáscsökkenés is gyakoribb volt az IVAD csoportban (16%, illetve 1,9%).

Ami az elsődleges kimeneteleket illeti, ezek közül a legdrámaibb a halálozás különbsége volt (az IVAD csoportban 30%, a másikban 10%, p<0,0001). A halálok oka többségében maga az SE volt vagy az SE alatt szerzett fertőzés. A görcsroham megszüntetése tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között (90%, illetve 97%), s a GOS pontszám szerint az IVAD csoportban valamivel több volt a kedvezőtlen kimenetelek hányada (37%, illetve 22%, p=0,044). A másodlagos kimenetelek közül mind az ICU-ban való tartózkodás hossza (13,5, illetve 4,5 nap, p<0,0001), mind a kórházi kezelésé (28,9, illetve 18,7 nap, p=0,0005) nagyobb volt az IVAD csoportban.

Mivel az SE súlyossága és tartama és a súlyos társbetegségek befolyásolták azt, hogy a beteg kap-e IVAD-ot, az elsődleges kimenetelek statisztikai elemzését a szerzők úgy is elvégezték, hogy korrigálták az adatokat ezekre a tényezőkre, valamint a harmadvonalbeli AED-k alkalmazására nézve. A halálozás aránya így is nagyobb maradt az IVAD csoportban: minden további IVAD alkalmazása 1,6-szorosára növelte a halálozás relatív kockázatát. A halálozás ennek megfelelően azokban volt a legnagyobb arányú, akik a midazolamon kívül más IVAD-ot is kaptak. Mivel IVAD kezelésben azok részesültek, akiknek refrakter SE-jük volt (vagyis az első és másodvonalbeli AED-ek nem szüntették meg az SE-t), ha a refrakter SE-re nézve is korrigálták az adatokat, az IVAD alkalmazása és a refrakter SE közötti szoros korreláció miatt az IVAD-nak a kimenetelekre (beleértve a halálozást) gyakorolt hatásai már nem voltak szignifikánsak.

Az eredményekből a kutatók azt a következtetést vonták le, hogy az IVAD-ok használata status epilepticusban a halálozás relatív kockázatának növekedésével járt, függetlenül a lehetséges zavaró tényezőktől, s a kockázatot nem befolyásolta jelentősen az SE súlyossága és etiológiája sem. Az IVAD-ok használatával járó kockázat nagyon aggasztó. Egyre nagyobb a bizonytalanság akörül, hogy előnyösek-e ezek a szerek vagy pedig ártalmasak. Mi a helyes: gyorsan alkalmazni az IVAD-ok nagy dózisát intubáció mellett, vagy csak később, még akkor is, ha a status epilepticus károsíthatja az agyat? A válasz valószínűleg függ az SE etiológiájától is; nincs olyan válasz, amely minden beteg esetében egyforma lenne. Ez a vizsgálat III. osztályú bizonyítékokat szolgáltatott arra, hogy az iv. anesztetikumokat kapó status epilepticusos betegekben nagyobb a fertőzések aránya és a halál kockázata, mint az IVAD-okkal nem kezelt páciensekben.

Forrás: Neurology