Az agyi áttétek radiorezisztenciájának legyőzése

A spanyol kutatócsoport szerint az agyi áttétekben az S100A9-RAGE-NF-κB-JunB jelátviteli út aktivizálódása a rezisztencia potenciális mediátora. Az agyi áttétes daganatos sejtek S100A9 termelése aktiválja a sugárkezeléssel szembeni ellenállást, vélhetően tehát az egyszerű vérvétellel kimutatható S100A9 jelezni fogja a sugárkezelésre várható választ.

Agyi áttét a szolid tumorok (elsősorban tüdőrák, emlőrák, melanoma) 20–40%-ában alakul ki. Az agyi áttétek kezelésének technikája mostanra elmozdult a régebben használt teljes agyi sugárkezelés (WBRT) felől a jóval célzottabb sztereotaxiás radioműtét (radiosurgery) felé, de a WBRT továbbra is fontos kezelési módszer maradt. Ugyanakkor a WBRT hatása elég korlátozott, és magas a mellékhatások kockázata. Gyakran kiújulnak az áttétek a besugárzott mezőn belül, ami rezisztenciára utal. A feltételezések igazolására Dr. Manuel Valiente (Spanish National Cancer Research Center, Madrid) és munkatársai a Nature Medicine-ben megjelent cikkükben egereken, valamint radiorezisztens betegek organotipikus szövetein vizsgálták és megfigyelték a melanomás, tüdőrákos emlőrákos betegek agyi áttéteinek alakulását.

Megfigyeléseik szerint a különböző emberi daganatokból származó áttétek daganatos sejtjei jelentősen expresszáltak S100A9-et, ami a radio-rezisztencia mediátorának bizonyult. Eredményeik arra utalnak, hogy az S100A9 biomarkerként jelezheti az agyi áttétek kezelésre adott válaszát. A vizsgálatban 71, teljes agyi besugárzásban részesült agyi átétes beteg vérmintáit analizálták: a kezelés előtti és közvetlenül a kezelés utáni keringő S100A9 szintek összefüggtek az agyi áttétes betegség túlélésével, de a kutatók kiemelték, hogy az S100A9 szintek nem mutattak összefüggést a túléléssel azoknál a betegeknél, akik nem kaptak WBRT-t. Semelyik egyéb változó (életkor, Karnofski-státusz) nem mutatott összefüggést az S100A9-cel, de a kis esetszám miatt ebből az adatból nem vonható le messzemenő következtetés.

A kutatók szerint – legalábbis kísérletes szinten – lehetséges lenne megóvni a sugárérzékenységet. Egerek kísérletes agyi áttéteiből és emberi organotipikus kultúrákból származó anyagon kimutatták, hogy a RAGE (receptor for advanced glycation end product) - gátló FPS-ZM1 a sugárzással szemben érzékenyíti (radioszenzitizálja) az agyi áttéteket. Ez a molekula átjut a vér-agy gáton, ezért a WBRT-vel együttesen használható. Azt is felvetik, hogy a RAGE-gátlók használatával csökkenthető lehet a daganatos sejtek elpusztításához elégséges sugárkezelés dózisa, így csökkenthető lehet a sugárzás hatása az ép agyi szöveteken, meghosszabbítható lehet a túlélés.

Az S100A9 szintje a vérben egyszerűen mérhető, és összefüggést mutat a radio-rezisztenciával. Mivel az S100A9 expresszió és a sugárkezelésre várható válasz összefügg, lehetőséget ad a személyre szóló sugárkezelés megtervezésére. A műtéti specimenben kimutatható, vagy a keringő vérben (liquid biopsziáva”) mérhető SA100A9 expresszió alapján ki lehet választani azokat a betegeket, akiknél a sugárkezeléstől előnyökre lehet számítani, és ki lehet választani azokat, akiknél az erőteljes rezisztencia miatt nem érdemes sugárkezelést végezni, így elkerülhető a (felesleges) neurokognitív hanyatlás.

A szerzők munkája nyomán elkezdtük megérteni a sugárterápia elleni rezisztencia molekuláris mechanizmusát, lehetővé válik személyre szabottan kiválasztani a kezelésre való betegeket, és megismertünk egy anyagot, mellyel visszafordítható a radiorezisztencia.

Forrás:    

Nelson R. Overcoming resistance to radiotherapy for brain metastases. Medscape Medical News, April 21, 2022.

Monteiro C, Miarka L, Perea-Garcia M, et al. Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism. Nat Med 28, 752–765 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01749-8