hirdetés

Az evolokumab vizsgálat adatainak újraértékelése

A FOURIER-vizsgálat mortalitási adatainak újraértékelése azt sugallja, hogy az atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegségben szenvedők evolokumab (Repatha) kezelése a szív- és érrendszeri halálozás nagyobb kockázatával jár, mint azt eredetileg.

hirdetés

A Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT) kutatói 2018-ban indították el ezt a felülvizsgálatot, mert szerintük a klinikai vizsgálati jelentésében (CSR) és a New England Journal of Medicine-ben (NEJM) 2017-ben közölt elsődleges vizsgálati eredményekben szereplő halálesetekkel kapcsolatos információk között „jelentős következetlenségek” fordultak elő. A BMJ Open-ben december 30-án online közzétett cikkükben azt állították, hogy "Az új elemzések szerint a FOURIER-vizsgálatban a szív eredetű halálozások számszerűen magasabbak voltak az evolokumab csoportban, mint a placebocsoportban, ami a szer szívkárosodást okozó hatására utal". Szükségesnek látják a FOURIER-vizsgálat valamennyi klinikai kimenetelének teljes újraértékelését.

A FOURIER vizsgálat vezetője, dr. Marc Sabatine (Harvard University and Brigham and Women's Hospital) szerint a megállapításokból hiányzik minden tudományos szigor, és alapvetően hibás eljárás téves következtetéseket eredményezett.

A kemény végpontok értékelése

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2015-ben jóváhagyta az evolokumabot (Repatha) az LDL-koleszterinszint csökkentésére, de a kemény kimeneteleket értékelő kísérletek eredményei nélkül.

A 2017-ben publikált FOURIER vizsgálat eredményei szerint az evolokumabnak a nagy intenzitású sztatinokhoz való hozzáadása 59%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet, és a placebóhoz képest az elsődleges összetett kardiovaszkuláris (CV) végpont 15%-os csökkenésével járt, számszerűen több minden okból bekövetkező és CV-halálozást eredményezett. A NEJM-ben megjelent elemzés szerint a kardiovaszkuláris mortalitás kockázata 5% volt (kockázati arány, 1,05; 95% CI, 0,88 - 1,25), míg az új felülvizsgálat továbbra is nem szignifikáns, 20%-os relatív kockázatot (RR, 1,20; 95% CI, 0,95 - 1,51) talált.

A szív eredetű halálozás számszerűen magasabb volt az evolokumab csoportban (113 vs 88), ami 28%-kal magasabb relatív kockázatnak felel meg (RR, 1,28; 95% CI, 0,97 - 1,69). A vaszkuláris eredetű halálozás mindkét csoportban hasonló, 37 volt (RR, 1,00; 95% CI, 0,63-1,58). A vizsgálat adatait újraértékelő csoport szerint a 870 haláleset közül 360 esetében a FOURIER klinikai események bizottsága által megítélt halálok eltér attól, amikről a vizsgálatot végző klinikai kutatók helyben a CSR-halálokokat megjelölő részében beszámoltak. A RIAT kutatói 11-gyel több szívinfarktus okozta halálesetet találtak az evolokumab csoportban (36 vs 25 a NEJM kiadványban), és 3-mal kevesebb halálesetet a placebo csoportban (27 vs 30), és szerintük az evolokumab-csoportban a szívelégtelenség miatti halálozás csaknem kétszerese volt a placebocsoportban tapasztaltnak (31 vs 16).

Ellenérvek

Dr. Thomas L. Perry (University of British Columbia-Vancouver, Canada), a BMJ Open tanulmány társszerzője egy interjúban azt mondta, hogy többször is kértek információkat a FOURIER vizsgálat vezetőitől, de nem kaptak választ.

Petíciójukra az az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és a Health Canada kiadta számukra a FOURIER CSR-t, hasonló kérésükre az FDA 2019 októberében azt mondta: akár 7 évig is eltarthat az információ kiadása. Az esetjelentések nyomtatványait egyik ügynökség sem bocsátotta rendelkezésükre. Perry megjegyezte, hogy a vizsgálat során nem végeztek boncolást (ezt az állítást Sabatine elutasítja), és kijelentette, hogy a CSR-ben szereplő halálesetekről szóló jelentések között 91 olyat találtak, amelyet a helyi vizsgálók "meghatározatlannak" minősítettek, de a FOURIER klinikai események bizottsága később " hirtelen szívhalálnak” minősítette, az ezt alátámasztó dokumentált bizonyítékok nélkül. Két konkrét esetet is említ a BMJ Open-ben, amelyeket a helyi vizsgálók szívinfarktusként (MI) azonosítottak, de Perry szerint később hirtelen szívhalálként, illetve nem szív-érrendszeri halálként (traumaként) jelentették.

Perry szerint a PCSK9 gátló alirocumab (Praluent) hatását elemző ODYSSEY-vizsgálat mortalitási adatait is szükséges újra értékelni.

A forrásdokumentumokból nyerhető teljes kép

Sabatine elmondta, hogy ha egy betegnek a vizsgálat során szív- és érrendszeri eseménye volt, beleértve a halálesetet is, a beteg teljes dossziéja tartalmazta az összes rendelkezésre álló forrásdokumentumot, az elbocsátáskor készített összefoglalókat, a laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok adatait, valamint a boncolási jelentéseket – mindezeket szakorvosokból álló, a vizsgálat felépítését nem ismerő két testület vizsgálta meg egymástól.  Azt sugallni, hogy nem végeztek boncolást, "nyilvánvalóan nevetséges és helytelen".

Ezzel szemben a RIAT elemzői tisztában voltak azzal, hogy ki kapott kísérleti szert és ki placebót, és a pst hoc elemzés a súlyos mellékhatások (SAE) narratíváira támaszkodott, amelyeket a vizsgálóhelyek orvosainak az első benyomások alapján ki kellett tölteni és 24 órán belül továbbítani. a webhely kezdeti benyomásával az esetről, és 24-en belül el kell küldeni. az esemény órái.

A FOURIER-vizsgálói kikeresték a RIAT elemzők cikkében említett két kirívóbb példa dossziéit: azt találták, hogy az első beteg álmában halt meg otthon. "A vizsgáló ekkor csak annyit mondott: "Ó, azt feltételezem, hogy szívinfarktusról van szó", de nincsenek biokémiai adatok, EKG-k, nincs semmi az MI diagnózisának felállításához. Ezért az FDA meghatározása szerint ezt az esetet hirtelen szívhalálnak minősítették. A második említett esetben a beteg otthon, a konyhában, súlyos fejsérülést szenvedett, és bár beszállították a sürgősségi osztályra, de ott meghalt. "Ezért támaszkodunk a forrásdokumentumokra. Ez adja a teljes képet" - mondta. A haláleseteket az FDA is felülvizsgálta.

Sabatine nem lát okot az ODYSSEY halálozási adatainak újraértékelésére, és hangsúlyozta, a RIAT elemzésnek nem szabad megváltoztatnia a FOURIER általános értelmezését. A RIAT elemzés nem változtatja meg lényegesen az általános haszon-kockázat arányt. Nincs jelentős különbség az újraelemzés és az eredeti értékelés között: a teljes mortalitás hasonló volt, és a szív- és érrendszeri halálozások esetében az eredeti NEJM-dokumentum 251-et sorol fel az evolokumab és 240 placebo esetében, az újraelemzés pedig 150-et és 125-öt. Az újraelemzés során a meghatározatlan halálesetek száma 144 volt az evolokumab és 164 a placebo esetében. "A konzervatív megközelítés az, hogy feltételezett szív- és érrendszeri halálesetnek számítanak". "Tehát, ha összeadjuk a meghatározatlan okból bekövetkező és a szív- és érrendszeri halálozásokat, akkor összesen 294 (150+144) vs 289 (125+164) eredményt kapunk. Ez öt többlethalálozás az evolokumab mellett."

Dr. Steven Grover (McGill University in Montreal, Canada) aki részt vett a Canadian Cardiovascular Society számos guideline-jának – köztük a diszlipidémiára vonatkozó legújabb, 2021-es iránymutatásnak a kidolgozásában úgy nyilatkozott, hogy „miután kérdéseket merültek fel ennek a tanulmánynak az eredményeivel kapcsolatban, újra alaposan át kell nézni az eredményeket" -

A FOURIER vizsgálói azt tervezik, hogy a BMJ Open-nek benyújtják a RIAT elemzés cáfolatát, amely rámutat a RIAT valamennyi minden hibájára.

 

Forrás:

Erviti J, Wright J, Bassett K et al: Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory data: BMJ Open Volume 12, Issue 12 https://bmjopen.bmj.com/content/12/12/e060172

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.