Az evolokumab vizsgálat adatainak újraértékelése

A Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT) kutatói 2018-ban indították el ezt a felülvizsgálatot, mert szerintük a klinikai vizsgálati jelentésében (CSR) és a New England Journal of Medicine-ben (NEJM) 2017-ben közölt elsődleges vizsgálati eredményekben szereplő halálesetekkel kapcsolatos információk között „jelentős következetlenségek” fordultak elő. A BMJ Open-ben december 30-án online közzétett cikkükben azt állították, hogy "Az új elemzések szerint a FOURIER-vizsgálatban a szív eredetű halálozások számszerűen magasabbak voltak az evolokumab csoportban, mint a placebocsoportban, ami a szer szívkárosodást okozó hatására utal". Szükségesnek látják a FOURIER-vizsgálat valamennyi klinikai kimenetelének teljes újraértékelését.

A FOURIER vizsgálat vezetője, dr. Marc Sabatine (Harvard University and Brigham and Women's Hospital) szerint a megállapításokból hiányzik minden tudományos szigor, és alapvetően hibás eljárás téves következtetéseket eredményezett.

A kemény végpontok értékelése

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2015-ben jóváhagyta az evolokumabot (Repatha) az LDL-koleszterinszint csökkentésére, de a kemény kimeneteleket értékelő kísérletek eredményei nélkül.

A 2017-ben publikált FOURIER vizsgálat eredményei szerint az evolokumabnak a nagy intenzitású sztatinokhoz való hozzáadása 59%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet, és a placebóhoz képest az elsődleges összetett kardiovaszkuláris (CV) végpont 15%-os csökkenésével járt, számszerűen több minden okból bekövetkező és CV-halálozást eredményezett. A NEJM-ben megjelent elemzés szerint a kardiovaszkuláris mortalitás kockázata 5% volt (kockázati arány, 1,05; 95% CI, 0,88 - 1,25), míg az új felülvizsgálat továbbra is nem szignifikáns, 20%-os relatív kockázatot (RR, 1,20; 95% CI, 0,95 - 1,51) talált.

A szív eredetű halálozás számszerűen magasabb volt az evolokumab csoportban (113 vs 88), ami 28%-kal magasabb relatív kockázatnak felel meg (RR, 1,28; 95% CI, 0,97 - 1,69). A vaszkuláris eredetű halálozás mindkét csoportban hasonló, 37 volt (RR, 1,00; 95% CI, 0,63-1,58). A vizsgálat adatait újraértékelő csoport szerint a 870 haláleset közül 360 esetében a FOURIER klinikai események bizottsága által megítélt halálok eltér attól, amikről a vizsgálatot végző klinikai kutatók helyben a CSR-halálokokat megjelölő részében beszámoltak. A RIAT kutatói 11-gyel több szívinfarktus okozta halálesetet találtak az evolokumab csoportban (36 vs 25 a NEJM kiadványban), és 3-mal kevesebb halálesetet a placebo csoportban (27 vs 30), és szerintük az evolokumab-csoportban a szívelégtelenség miatti halálozás csaknem kétszerese volt a placebocsoportban tapasztaltnak (31 vs 16).

Ellenérvek

Dr. Thomas L. Perry (University of British Columbia-Vancouver, Canada), a BMJ Open tanulmány társszerzője egy interjúban azt mondta, hogy többször is kértek információkat a FOURIER vizsgálat vezetőitől, de nem kaptak választ.

Petíciójukra az az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és a Health Canada kiadta számukra a FOURIER CSR-t, hasonló kérésükre az FDA 2019 októberében azt mondta: akár 7 évig is eltarthat az információ kiadása. Az esetjelentések nyomtatványait egyik ügynökség sem bocsátotta rendelkezésükre. Perry megjegyezte, hogy a vizsgálat során nem végeztek boncolást (ezt az állítást Sabatine elutasítja), és kijelentette, hogy a CSR-ben szereplő halálesetekről szóló jelentések között 91 olyat találtak, amelyet a helyi vizsgálók "meghatározatlannak" minősítettek, de a FOURIER klinikai események bizottsága később " hirtelen szívhalálnak” minősítette, az ezt alátámasztó dokumentált bizonyítékok nélkül. Két konkrét esetet is említ a BMJ Open-ben, amelyeket a helyi vizsgálók szívinfarktusként (MI) azonosítottak, de Perry szerint később hirtelen szívhalálként, illetve nem szív-érrendszeri halálként (traumaként) jelentették.

Perry szerint a PCSK9 gátló alirocumab (Praluent) hatását elemző ODYSSEY-vizsgálat mortalitási adatait is szükséges újra értékelni.

A forrásdokumentumokból nyerhető teljes kép

Sabatine elmondta, hogy ha egy betegnek a vizsgálat során szív- és érrendszeri eseménye volt, beleértve a halálesetet is, a beteg teljes dossziéja tartalmazta az összes rendelkezésre álló forrásdokumentumot, az elbocsátáskor készített összefoglalókat, a laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok adatait, valamint a boncolási jelentéseket – mindezeket szakorvosokból álló, a vizsgálat felépítését nem ismerő két testület vizsgálta meg egymástól.  Azt sugallni, hogy nem végeztek boncolást, "nyilvánvalóan nevetséges és helytelen".

Ezzel szemben a RIAT elemzői tisztában voltak azzal, hogy ki kapott kísérleti szert és ki placebót, és a pst hoc elemzés a súlyos mellékhatások (SAE) narratíváira támaszkodott, amelyeket a vizsgálóhelyek orvosainak az első benyomások alapján ki kellett tölteni és 24 órán belül továbbítani. a webhely kezdeti benyomásával az esetről, és 24-en belül el kell küldeni. az esemény órái.

A FOURIER-vizsgálói kikeresték a RIAT elemzők cikkében említett két kirívóbb példa dossziéit: azt találták, hogy az első beteg álmában halt meg otthon. "A vizsgáló ekkor csak annyit mondott: "Ó, azt feltételezem, hogy szívinfarktusról van szó", de nincsenek biokémiai adatok, EKG-k, nincs semmi az MI diagnózisának felállításához. Ezért az FDA meghatározása szerint ezt az esetet hirtelen szívhalálnak minősítették. A második említett esetben a beteg otthon, a konyhában, súlyos fejsérülést szenvedett, és bár beszállították a sürgősségi osztályra, de ott meghalt. "Ezért támaszkodunk a forrásdokumentumokra. Ez adja a teljes képet" - mondta. A haláleseteket az FDA is felülvizsgálta.

Sabatine nem lát okot az ODYSSEY halálozási adatainak újraértékelésére, és hangsúlyozta, a RIAT elemzésnek nem szabad megváltoztatnia a FOURIER általános értelmezését. A RIAT elemzés nem változtatja meg lényegesen az általános haszon-kockázat arányt. Nincs jelentős különbség az újraelemzés és az eredeti értékelés között: a teljes mortalitás hasonló volt, és a szív- és érrendszeri halálozások esetében az eredeti NEJM-dokumentum 251-et sorol fel az evolokumab és 240 placebo esetében, az újraelemzés pedig 150-et és 125-öt. Az újraelemzés során a meghatározatlan halálesetek száma 144 volt az evolokumab és 164 a placebo esetében. "A konzervatív megközelítés az, hogy feltételezett szív- és érrendszeri halálesetnek számítanak". "Tehát, ha összeadjuk a meghatározatlan okból bekövetkező és a szív- és érrendszeri halálozásokat, akkor összesen 294 (150+144) vs 289 (125+164) eredményt kapunk. Ez öt többlethalálozás az evolokumab mellett."

Dr. Steven Grover (McGill University in Montreal, Canada) aki részt vett a Canadian Cardiovascular Society számos guideline-jának – köztük a diszlipidémiára vonatkozó legújabb, 2021-es iránymutatásnak a kidolgozásában úgy nyilatkozott, hogy „miután kérdéseket merültek fel ennek a tanulmánynak az eredményeivel kapcsolatban, újra alaposan át kell nézni az eredményeket" -

A FOURIER vizsgálói azt tervezik, hogy a BMJ Open-nek benyújtják a RIAT elemzés cáfolatát, amely rámutat a RIAT valamennyi minden hibájára.

Forrás:

Erviti J, Wright J, Bassett K et al: Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory data: BMJ Open Volume 12, Issue 12 https://bmjopen.bmj.com/content/12/12/e060172