COVID-19 elleni génterápiás orrspray
A koronavírus légúti terjedését nagy mértékben gátló orrspray közös fejlesztésén dolgozik a Regeneron és a Pennsylvania University, melyhez egy meglehetősen új technológiát használnak fel.
A New York-i székhelyű Regeneron biotechnológiai vállalat és a Pennsylvania University egy olyan orrspray közös fejlesztésébe kezdett, amely nagy mértékben képes gátolni a SARS-CoV-2 légutakon keresztül történő szervezetbe jutását. Elképzelések szerint a készítmény nem a jelenleg már engedélyezési fázisban levő vakcinák kiváltására, tehát nem azok helyett, hanem azok mellett, kiegészítő profilaxisként lenne alkalmazható. Maga az ötlet nem új, hiszen sokkal egyszerűbb egy pumpás orrcsepphez hasonló adagolóval bejuttatni egy készítményt, mint egy injekcióval, (pont ezért fejlesztett egy ilyen szert a Birmingham Egyetem kizárólag már engedélyezett poliszacharid polimerek felhasználásával), itt az igazi érdekességet a szer hatásmechanizmusa és az alkalmazott technológia jelenti.
A történet egy forradalmian új gyógyszerrel, a spinális izomatrófia (SMA) kezelésére kifejlesztett Zolgensmával kezdődik, amelynek újdonsága abban rejlik, hogy nem a betegséget okozó hibás gén működése által okozott tüneteket kezeli, hanem kijavítja a hibás gént. A génterápia célba juttatásához a kutatók egy olyan szállító mechanizmust fejlesztettek ki, melyhez adeno-asszociált vírusokat (AAV, adeno-associated virus) használtak. Ezek olyan DNS-vírusok, amelyek nem okoznak ismert emberi betegséget, nagyon alacsony immunválaszt indukálnak, ami általában semlegesítő antitestek termelésében merül ki, és gyakorlatilag elhanyagolhatók a szervezet citotoxikusságot okozó válaszreakciói is. A Pennsylvania Egyetemen dolgozó James Wilson (róla a cikk végén egy külön részben ejtünk még szót) professzort, az AAV-k egyik legnagyobb, elismert szakértőjét az amerikai kormány kereste meg februárban azzal a kéréssel, hogy vizsgálja meg, használhatók-e az AAV vírusok a COVID-19 elleni küzdelemben. A prof megkezdte a vizsgálatokat, de még nem volt a kezében hatásos fegyver. Egészen addig, amíg fel nem vette a kapcsolatot a Regeneronnal, akiknek már két SARS-CoV-2 ellen kifejlesztett antitestjük (casivirimab és imdevimab) is klinikai vizsgálati fázisban volt, sőt, vészhelyzeti felhasználási engedélyt is kaptak a járvány második amerikai hulláma során (többek között a megfertőződött Donald Trump is kapott az antitestekből). Így Wilson irányításával megkezdődött egy olyan orrspray kifejlesztése, amely a genetikai kódok bejuttatásával átprogramozza az epitélium sejtjeit az antitestek termelésére. Ami azért különösen érdekes lenni, mert normál esetben antitesteket csak az immunrendszer sejtjei termelnek, hámszöveti sejteknél ilyet eddig nem figyeltek meg. Mivel a SARS-CoV-2 vírus elsődleges belépési kapuja pont a légutak hámszövete, tehát ha a vírus már itt szembe találná magát az antitestekkel, az legalábbis nagy mértékben csökkentené a szervezet más részeibe, például a tüdőbe jutó vírusterhelést, ideális esetben pedig akár azonnal meg is gátolhatja a fertőzést. A Penn és a Regeneron várhatóan január végére fejezik be állatkísérleteiket, és ezt követően fordulhatnak az FDA-hoz humán gyógyszerkísérletek engedélyezésének kérelmével.
Aki soha nem adta fel: James Wilson
Az úttörőket nem véletlenül hívják így: ismeretlen terepen sok váratlan nehézséggel kell megküzdeniük, és biztos iránymutatást senkitől sem remélhetnek, hiszen elsőként járják be a feltáratlan területet. A bukás minden bokor mögött ott leselkedik, és csak saját magukban, képességeikben vagy megérzéseikben bízhatnak. Különösen igaz ez az idén 65 éves James Wilsonra, akire ma már a génterápia egyik legnagyobb alakjaként tekint a tudományos közösség és a fejlett kezeléseket a betegekhez eljuttató gyógyszeripar is, ám tizenöt éve még a bíróság sarlatán gyilkosnak bélyegezve öt évre eltiltotta minden gyógyászati és klinikai vizsgálati szerepvállalástól. Lapunk hasábjain ritka, hogy egy kutató életútjáról számolunk be, de már a fentiekből is látszik, hogy ez korántsem lesz egy hétköznapi történet.
Wilson az 1980-as években a Michigan Egyetemen végezte kutatóorvosi PhD tanulmányait, amikor először szembesült a ritka, gyógyíthatatlan genetikai betegségek okozta szenvedéssel, pusztító tüneteikkel, következményeikkel, mivel az intézetben többek közt ilyen betegek kezelésével foglalkoztak. Ekkoriban a génterápiás kutatások még gyerekcipőben jártak, néhányan gondolták csak azt, hogy ilyen kezelési módszerek egyáltalán megvalósíthatók. Wilson azonban hitt abban, hogy a genetikai defektusok egyszeri kijavítása többet érhet, mint az élethosszig tartó tüneti kezelés. Volt viszont egy igen nehéz, megoldandó probléma: a genetikai információk megfelelő helyre történő eljuttatása. Wilson már ekkor az adenovírusokban látta a megoldást. Amikor 1993-ban kinevezték a Pennsylvania Egyetem Humán Génterápiás Intézetének igazgatójává, egy ritka genetikai eredetű betegség az OTC (ornitin-transzkarbamiláz) hiány génterápiás kezelésének vizsgálatával kezdett foglalkozni. Ebben a betegségben a máj nem vagy csak keveset termel az OTC enzimből, ezért a szervezet nem tudja megfelelően metabolizálni a nitrogént – az ilyen betegek motorikus és mentális lemaradásban vannak, igen gyakran hánynak, nehéz a táplálásuk, izmaik hipotóniásak és viselkedési zavarok, rohamok is kialakulhatnak. Az általuk kifejlesztett vizsgálati módszernek köszönhetően Wilson és csapata 17 beteget kezelt komolyabb mellékhatások nélkül, míg 1999-ben a 18. beteg, az éppen 18 éves, súlyos állapotú Jesse Gelsinger immunrendszere a kezeléstől túlműködésbe kezdett, és a páciens pár nap múlva életét vesztette. A hozzátartozók pereltek, Wilson pedig megjárta a poklot: intézetében leállították a génterápiás kutatásokat, minden tudományos címétől megfosztották, és az ügy olyan presztízsveszteséget okozott a génterápiának, amely évekre visszavetette fejlődését. A befektetők elmenekültek a szektor közeléből is, hiszen ki akart volna pénzt önteni egy ilyen kockázatos ágazatba?
Wilson nem járhatott konferenciákra és szakmai kérdésekben sem voltak többé kíváncsiak a véleményére. Szerencsére régi mestere, az időközben az egyetemi szférát elhagyó, és a GlaxoSmithKline-nál elhelyezkedő Yamada professzor nem hagyta annyiban a dolgot: „Nem adhatod fel! Találd meg az okát, hogy mi okozta a tragédiát!” Yamada a jövőbeni jogdíjakért cserébe meggyőzte a GSK-t Wilson munkásságának támogatásáról, így tovább folyhatta kutatásait, és hamarosan jött a felfedezés.
Wilsonék már Jesse Gelsinger tragédiája előtt is küzdöttek a kutatóintézetben a kísérleti állatok immunrendszerének kontrollálásával: a különböző fajú kísérleti állatok eltérően reagáltak, de nagy dózisú adenovírus adagolása esetén majmoknál szinte felrobbant az immunrendszer. Embereknél szerencsére csak kezelhető mellékhatások jelentkeztek, egészen a már említett 18. betegig. Wilson meg is kérte egyik kutatóját, Guangping Gaót, hogy készítsen egy olyan legyengített adenovírus törzset, amely genetikai információk szállítására alkalmas lehet. Mivel azonban Jesse immunrendszere ilyen hirtelen, egy napon belül reagált, Wilson rájött, hogy a fokozott immunválaszért nem a T-sejtek a felelősek, mert ezek képződéséhez néhány nap szükséges. Ezért a GSK-tól beérkezett csaknem 30 millió dolláros, életmentőnek bizonyuló támogatás beérkezését követően Gao és munkatársa, M. Alvira az egyre fejlettebb PCR-technika felhasználásával adeno-asszociált vírustörzsek után kezdett kutatni majmokban, és olyan kapszid-szekvencia töredékekre bukkant, amelyet csak az AAV-k egy új csoportja tartalmazhatott (később kiderült, hogy ez a csoport több mint száz tagot számlál). A következő éveket a csapat ezen vírusok megismerésének szentelte, és kiderült, hogy a rövid időn belül azonosított AAV7 és AAV8 a régebben ismert és ezért nem is használt AAV-knél 10-100-szor jobb szállító képességekkel rendelkezik – a 2003-ban felfedezésre kerülő AAV9 pedig még ezeknél is jobb.
Ekkor azonban Wilsonnak még meg kellett győznie a GSK vezetőit arról, hogy amit most találtak, az áttörő jelentőségű, ám önmagában csak egy módszer, egy „vivőanyag”, amelyhez hatóanyagok, kezelések kellenek, amelyeket azonban az ő laborja nem fejleszt. Ez a meggyőzés több évbe telt, ám hamarosan Wilsonék tömegesen kezdték szállítani a különböző célokra kifejlesztett AAV-ket. És sorban jöttek a felfedezések. Az ohiói gyermekkórházban például rájöttek, hogy a vírus képes átjutni a vér-agy gáton, a londoni St. Jude gyermekkórház pedig az AAV8 felhasználásával egy kísérleti génterápiát dolgozott ki a B típusú hemofília kezelésére, illetve később az AAV2 felhasználásával vált valóra egy örökletes vakságot gyógyító kezelés is. Ezek az eredmények már felkeltették a befektetők érdeklődését, és 2015-ben, némi jogi csatározást követően Wilson saját céget alapított Regenxbio néven. Azóta az ágazat a befektetők számára igen kedvelt célponttá vált: az FDA becslései szerint jelenleg 200 különböző génterápiás fejlesztés zajlik világszerte.
Még 2014 májusában történt, hogy az ohiói Nationwide Children’s Hospital az egyik SMA-ban szenvedő újszülött egy kísérleti szert kapott, melyben testsúlykilogrammonként 67 billió vírusvektor hordozta a készítményt – ez a dózis a 100-szorosa annak, amit 15 évvel korábban Jesse Gelsingernek beadtak. A csecsemőnek egekbe szökött ugyan a májenzimszintje, de az orvosok prednizonnal sikeresen kezelni tudták a problémát. A 2017-ben nyilvánosságra hozott, 15 résztvevővel végzett klinikai vizsgálat eredményei szerint az összes kezelt csecsemő él, már 20 hónaposak vagy idősebbek, közülük 11 képes felülni, kettő állni, ketten pedig már járnak és beszélnek is. Ebből a készítményből született meg később a 2019-ben engedélyezett Zolgensma, amelyet a magyar sajtóból Györök Zente történetén keresztül ismert meg a széles nyilvánosság. Európában Zente előtt 2 portugál és 1 francia kisgyereket kezeltek a gyógyszerrel, a magyar kisfiú a negyedik európai terápiát kapta meg a Bethesda Gyermekkórházban. Ebből az esetből azt is megtudhatta a közvélemény, hogy a génterápiás kezelések egyelőre elképesztően drágák, a Zolgensma-terápia például 2 millió dolláros költségével a világ legdrágább gyógyszere volt a tavalyi évben, de azóta több gazdag ember és híresség is adakozott SMA-ban szenvedő gyermekek kezelésére. Nemrég például Gulácsi Péter, a magyar futballválogatott kiváló kapusa segített 25 millió forinttal egy másik kisfiú, Zsombor felépülésében.
Úttörőnek lenni tehát nehéz, de sikereket hozhat, és nem csak a pionír számára.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
US scientists developing nasal spray to prevent COVID-19
The redemption of James Wilson, gene therapy pioneer
