Eredményes atópiás dermatitisz kezelés
A fázis III JADE vizsgálatban az abrocitinib a betegek 75%-ánál okozott jelentős állapotjavulást.
A Pfizer május 15-én hozta nyilvánosságra a fázis III JADE Mono-1 vizsgálat eredményeit, melyet 12 éves és idősebb, közepes és súlyos atópiás dermatitiszben szenvedő betegeken végeztek az abrocitinib (PF-04965842) orális adagolású Janus-kináz 1 (JAK1) gátló monoterápiás alkalmazásával. A vizsgálati szer a gyártó közlése szerint magasan teljesítette az elsődleges végpontokat, ezért reményteljes, hogy hamarosan megkezdődhet az engedélyeztetési folyamat, melynek végeredménye egy napi egyszeri használatú tabletta formájú gyógyszer lenne. Az Egyesült Államokban a készítmény 2018 februárjában áttörést jelentő terápia (Breakthrough therapy) minősítést kapott – ez a kategória olyan gyógyszerek részére jött létre 2012-ben, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA 60 napon belül döntést kell, hogy hozzon, és az abrocitinib esetében pozitív döntés született. (Csaknem 100 ilyen kérés érkezik az FDA-hoz évente, átlagosan ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, a beadott kérelmek 10-20%-át pedig a benyújtó vonja vissza.)
A hatóanyagról (abrocitinib)
A plakkos psoriasis kezelésére is vizsgált abrocitinib (CAS: 1622902-68-4) a Janus-kináz (JAK)1 szelektív és reverzibilis inhibitora. A Janus-kinázok (JAK) enzimek a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át számos, a haemopoesisben, gyulladásban és immunműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára (pl. interleukin (IL)-4, IL-13, IL-31 és interferon gamma). Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK enzimek foszforilálják és aktiválják az ún. STAT-okat (signal transducers and activators of transcription), amelyek aktiválják a génexpressziót a sejten belül. Az abrocitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat a JAK1 enzimatikus aktivitásának részleges gátlásával, ezzel csökkentve a STAT-ok foszforilációját és aktivációját.
A Pfizer több olyan kináz-gátlót is vizsgál, amelyek különböző szelektivitással rendelkeznek, és ezeket számos indikációban folyamatosan értékeli:
PF-06700841: egy tirozin-kináz 2(TYK2)/JAK1 gátló psoriasis, Crohn-betegség, colitis ulcerosa, vitiligo, és alopecia areata (foltokban jelentkező hajhullás) indikációkban
PF-06650833: Egy IL-1 receptor-asszociált kináz-4 (IRAK4) gátló rheumatoid arthritis kezelésére
PF-06826647: egy TYK2-gátló gyulladásos bélbetegség (IBD) kezelésére
PF-06651600: egy orális adagolású JAK3-gátló alopecia areata (foltokban jelentkező hajhullás), vitiligo, rheumatoid arthritis, Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére
A JADE Mono-1 vizsgálatról
A JADE (JAK1 Atopic Dermatitis Efficacy and Safety) Mono-1 vizsgálat (NCT03349060, B7451012) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos fázis III vizsgálat, melyben az abrocitinib két dózisban (100 mg és 200 mg naponta egyszer), monoterápiában történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták placebo ellenében. Összesen 387 beteget randomizáltak a 100 mg-os, a 200 mg-os dózist, valamint a placebót kapó vizsgálati karokra. A betegek randomizációja betegség kiinduláskor megállapított súlyossága (közepes [IGA=3] és súlyos [IGA=4] – az IGA [Investigator Global Assessment] a betegség súlyosságát mérő öt fokozatú skála, ahol 5 a nagyon súlyos állapotnak, az 1 pedig a csaknem tiszta bőrnek felel meg) valamint a betegek életkora szerinti rétegezés útján történt. Az elsődleges végpontok az IGA skálán 0 vagy 1 állapotot elérő betegek aránya, valamint a legalább 2 pontos javulást mutató betegek aránya, illetve a kiinduláskori EASI pontszámhoz (EASI, Eczema Area and Severity Index) képest legalább 75%-os javulást mutató betegek aránya volt. A fő másodlagos végpontok a viszketést mérő NRS skálán (NRS, Pruritus Numerical Rating Scale) legalább 4 pontos javulást elérő betegek aránya, valamint a PSAAD skálán (PSAAD, Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis) a betegek körében elért javulás nagyságrendje voltak.
A biztonságossági adatok szerint a betegek az abrocitinib mindkét dózisát jól tolerálták, váratlanul előforduló nemkívánatos eseményt nem jelentettek. A mellékhatás jelentkezése miatt felfüggesztett kezelések aránya mindkét karon egyaránt 5,8 volt, míg a placebónál 9,1%.
A vizsgálat pontos, részletes eredményeit, köztük a hatásossági és biztonságossági adatokat a Pfizer a közeljövőben egy tudományos konferencián, illetve egy rangos tudományos folyóiratban fogja közzétenni. A JADE Mono-1 vizsgálat volt az első tagja a JADE globális gyógyszerfejlesztési programnak, melynek eredményeit a Pfizer folyamatosan hozza majd nyilvánosságra.
Az atópiás dermatitiszről
Az atópiás dermatitisz, más néven neurodermitisz vagy endogén ekcéma erős viszketéssel, bőrszárazsággal, a bőr kivörösödésével (súlyos esetben sebesedéssel és felülfertőződéssel) járó, allergiás jellegű nem fertőző bőrbetegség. Az atópiás dermatitisz megjelenhet már csecsemőknél, vagy kisgyermekkorban, ekkor csecsemőkori atópia a neve, de ha a kor előrehaladtával nem múlik el, vagy idősebb személyeknél jelentkezik, akkor beszélünk valódi atópiás dermatitiszről. A betegség pontos okai máig sincsenek kellő részletességgel tisztázva. A problémát nehezíti az, hogy atópiás dermatitiszről beszélve nem egy betegségről, hanem több, hasonló jellegzetességgel bíró, együtt előforduló betegségcsoportról van szó. A betegség általában kisdedkorban, vagy gyermekkorban kezdődik. Kezdetben általában az bőrfelület elszíneződése, vörhenyes beszűrődése és apró hólyagos elváltozása jellemzi, melyek nedvezhetnek. Hisztológiai, vagy laboratóriumi adatok alapján az atópiás dermatitisz nem diagnosztizálható. A későbbi fázisban, ha a betegség sokáig fennáll, utcakő-rajzolatú bőrkeményedések és bőrrepedések alakulhatnak ki. A betegség bőrjelenségeinek kialakításában jelentős szerepe van a viszketés miatti folyamatos vakarózásnak. A csecsemőkori forma 1-6 hónapos korban kezdődik, és általában 2-3 éves korára a gyermek "kinövi". A legszembetűnőbb a fej több tájékán (arc, homlok, fejtető) látható hámlás. Ezt kísérheti a hámló terület kipirosodása, esetleg apró hólyagok is megjelenhetnek. Amennyiben a hámló terület nedvezik vagy pörk képződik rajta, az felülfertőződés gyanúját veti fel. A gyermekkori forma 3-10 éves kor között bármikor jelentkezhet. Ezt a formát az ízületek hajlító felszíne fölötti száraz, repedezett bőr jellemzi. Ez különösen a könyök, a térdhajlat és a csukló bőrén figyelhető meg. Mivel a gyermek már nagyobb, erősebben tud vakarózni, és így a vakarás miatt módosulhatnak a bőrjelenségek, és nehezebben gyógyulnak. A nagy kiterjedésű, súlyos elváltozások olykor évek múltán is fennmaradnak. Magyarországi gyakoriságáról országos adatokkal nem rendelkezünk, egyes publikációk szerint a gyermekkori prevalencia 15,1 – 17,5%, a felnőtt populációban 1% körüli gyakorisággal fordul elő. A betegek többsége 18 év alatti, az előfordulási gyakoriság a kor előrehaladtával csökken.
Az atópiás dermatitisz kialakulását számos provokáló tényező elősegítheti. A provokáló faktorok közé tartoznak az irritáló behatások (kemikáliák, gyapjú, tartós mechanikai inger, stb.), allergének (pl. pollenek, élelmiszerek, stb.), mikrobák, és a pszichés tényezők. Ezeken túlmenően a klimatikus viszonyok is hatással vannak a betegségre. Atópiás dermatitiszes betegekben gyakran található emelkedett szérum IgE szint és nagyfokú érzékenység a környezeti allergénekkel (pl. ételek) szemben. A belső és külső szennyezőanyagok pl. dohányfüst szintén fokozó hatással van az IgE termelésre. Az atópiás gyermekek 1/3-ában fordul elő ételallergia.
Az enyhe (L2091) és mérsékelt atópiás dermatitiszes (L2092) esetek ellátása – lehetőség szerint bőrgyógyász szakorvos javaslatát követően - az alapellátásban történik (gyerekorvos, családorvos). A kiterjedt (L2093) és súlyos atópiás dermatitiszben (L2094) szenvedő betegek bőrgyógyászati fekvőbeteg gyógyintézetbe utalandók, kivizsgálás és terápiás terv összeállítása céljából, kezelésük a szakorvosi (bőrgyógyász, bőrgyógyász-allergológus) ellátás keretén belül javasolt. A terápia-rezisztens ill. krónikusan recidiváló esetek kivétel nélkül bőrgyógyászati szakellátást igényelnek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Atópiás dermatitisz - Hogyan kezelhető?
Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Atopiás Dermatitis (L2090)
Pfizer’s abrocitinib meets goals in atopic dermatitis trial (Drug Development Technology)
