Helyi kezelés bazálsejtes naevus szindrómában
A PellePharm Inc. és a BridgeBio Pharma Inc. bejelentette, hogy megkezdi a fázis III vizsgálatokat a Gorlin-Goltz-szindróma kezelésére szánt patidegib géllel.
A PellePharm Inc. és anyavállalata, a BridgeBio Pharma Inc. bejelentette, hogy befejezte a betegek bevonását, így megindítja fázis III vizsgálatait a Gorlin-Goltz-szindróma kezelésére szánt patidegib vizsgálati hatóanyagot tartalmazó géllel. A vizsgálati hatóanyag már az FDA-tól és az EMA-tól is megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést, az FDA pedig áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéssel is ellátta a topikális gélt Gorlin-Goltz-szindróma indikációban.
A vizsgálati hatóanyagról (patidegib)
A Patidegib Topical Gel vizsgálati hatóanyaga, a patidegib a bazálsejtes karcinóma (BCC, basal cell carcinoma) és a nagy gyakoriságú bazálsejtes karcinóma (HF-BCC, high-frequency basal cell carcinoma) tumorképződését annak kiváltó mechanizmusának, a hedgehog szignáltranszdukciós útvonalnak a blokkolásával végzi. Az ecetmuslicában azonosított Hedgehog fehérje (nevét a mutáns légy sündisznószerű fenotípusáról kapta) egy szekretált ligand. Receptorához kötődését követően egy transzmembrán effektor fehérje aktiválódik, mely a citoplazmában egy transzkripciós faktort stabilizál, az pedig a sejtmagba bejutva génexpressziós változást idéz elő. A Hedgehog-útvonal elsősorban az egyedfejlődés determinációs, differenciációs folyamataiban játszik szerepet, kóros aktivációja daganatképződéshez vezethet. A Gorlin-Goltz-szindróma kezelésében a patidegib tartalmú gél már biztató eredményeket mutatott egy fázis II vizsgálatban (NCT02762084, Trial of Patidegib Gel 2%, 4%, and Vehicle to Decrease the Number of Surgically Eligible Basal Cell Carcinomas in Gorlin Syndrome Patients), ahol korlátozta a tumornövekedést. A hatóanyagot kezdetben orális alkalmazású formában fejlesztették ki, ám az orális hedgehog-gátlók szisztémás mellékhatásainak elkerülése érdekében olyan külsőleg alkalmazható gél formulát sikerült létrehozni, amely szobahőmérsékleten két évig megőrzi stabilitását, és akár otthon, önállóan is alkalmazható a Gorlin-Goltz-szindróma vagy a HF-BCC kezelésére.
A klinikai vizsgálatról
Az újonnan indítandó fázis III vizsgálat egy randomizált, kontrollos vizsgálat lesz a Patidegib Topical Gel 2% biztonságosságának és hatásosságának értékelésére. A készítményt a betegeknek naponta kétszer kell majd alkalmaznia 12 hónapon keresztül. A vizsgálati időszakot követően egy nyílt elrendezésű, legalább 12 hónapos utánkövetési vizsgálati kiterjesztés indítása is várható a hosszú távú biztonságosság és tolerálhatóság értékelése céljából, melyben az újonnan indított fázis III vizsgálatot vagy a korábbi fázis II vizsgálatot befejező betegek vehetnek majd részt. A PellePharm és a LEO Pharma 2018 novemberében stratégiai együttműködést írt alá egyes ritka bőrbetegségek, mint a Gorlin-Goltz-szindróma és a HF-BCC kezelésében alkalmazható készítmények kifejlesztéséről. Az együttműködés keretében a LEO Pharma már segítséget fog nyújtani az új fázis III vizsgálat lebonyolításában is.
A Gorlin-Goltz-szindrómáról
A szindrómát először Gorlin és Goltz írták le 1960-ban. Az Egyesült Államokban a betegség körülbelül 10 ezer ember érint, azaz 31 ezerből, más források szerint 60 ezerből 1 ember érintett, a nemek szerinti gyakoriság tekintetében nincs különbség. A betegek a tumorszuppresszor PTCH1-gén (PATCHED1) egyik alléljának mutációját öröklik, emiatt bármilyen környezeti hatás (például irradiáció) következtében megszűnik a PTCH gén tumorszuppresszor hatása, kontrollálatlanná válik a sejtciklus, ami sejtburjánzást indukál. A betegség hátterében álló PTCH-génnek – amely a ’hedgehog’ szignáltranszdukciós útvonal egy tumorszuppresszor génje – a mutációját sporadikus bazaliómák esetében is igazolták.
A vezető tünetek közé tartoznak a multiplex bazaliómák, az állcsontok keratocisztái, a bordafejlődési rendellenességek, a palmoplantáris diszkeratózis és az intrakraniális kalcifikáció bizonyos formái. Olyan komplex malformációs/neoplasztikus szindrómának tűnik, melyben a fejlődési rendellenességek rákelőző állapottal társulnak. A több mint százféle lehetséges tünet látszólag szabadon kombinálódhat egymással. Az irodalomban már szinte valamennyi szervrendszer különböző súlyosságú elváltozásairól beszámoltak, de elsősorban a bőr, a csontvázrendszer, a központi idegrendszer érintett. A magyar szakirodalomban a betegség bazálsejtes naevus szindróma vagy naevoid bazálsejtes karcinóma szindróma néven is ismert. A bazaliómák a Gorlin-Goltz-szindróma legjellegzetesebb tünetei közé tartoznak. Megjelenésük általában multiplex, egyes betegeken több száz található. Bármelyik típusuk előfordulhat a betegséghez társultan. Kis csoportjaik hasonlíthatnak naevusokra vagy haemangiómákra, gyakran pigmentáltak. Lehetnek gyöngyházfényűek, hússzínűek, vöröses-barnák, izoláltak vagy csoportos elhelyezkedésűek. Bármely testrészen kialakulhatnak, a napfénynek kitett és védett területeken egyaránt, de leggyakrabban az arcon, a nyakon és a törzsön. A naevoid bazaliómák általában már fiatalon, 35 éves kor előtt megjelennek, de a többségük nyugalmi állapotban marad, sokáig nem növekszik. Csak néhány válik invazívvá, többnyire a serdülőkor után. Egy adott lézió destruktívvá válására figyelmeztethet növekedése, kifekélyesedése. Az esetek többségében megfigyelhető egy másik bőrelváltozás is, a tenyéri és/vagy talpi diszkeratózis, makroszkóposan gombostűfejnyi, éles határú mélyedések a tenyér vagy a talp hámjában. Mikroszkóposan megfigyelhető ezen pontokon a hám elvékonyodása, a szaruréteg korai deszkvamációja. Kialakulásának oka ismeretlen, és a betegek többségében karakterisztikus arc utal a szindrómára. Ennek jellemzői a makrokefália, frontálisan és biparietálisan kifejezetten elődomborodó koponya, jól fejlett margo supraorbitálisok, – melyek a szemeknek beesett megjelenést kölcsönöznek – erős és gyakran összeolvadt szemöldökök, széles orrgyök, hipertelorizmus és állcsontdeformitás.
A diagnózis felállítása általában könnyű fizikális vizsgálattal és alapvető radiológiai módszerekkel (állcsont, koponya, mellkas röntgen). A családi anamnézis diagnosztikus jelentőségű lehet, azonban negatív előzmény sem zárja ki a szindróma lehetőségét. Gyakori az új mutáció jelentkezése: a betegek 60%-ának nincs ismert érintett családtagja. A diagnózis felállítását követően feltétlenül szükséges a vérrokonok berendelése és gondos kivizsgálása. A keratociszták és bazaliómák korai felismerésével lehetővé válik azok kezdeti stádiumban történő kezelése, mellyel megelőzhetjük a későbbi, torzító elváltozásokat okozó, radikális műtéteket.
A bazaliómák terápiája elsődlegesen általában sebészi kimetszés, ami súlyos esetekben évente akár 30 műtétet is jelenthet. A Gorlin-Goltz-szindrómás betegeken a naevoid bazálsejtes karcinómák száma egyes esetekben elérheti akár a több százat is, ezért mindegyik eltávolítása lehetetlen. Az elváltozások többsége azonban éveken keresztül nyugalomban lehet, kimetszésre csak akkor van szükség, ha a bőrtumor biológiai viselkedése agresszívvá válik, növekedésnek indul, kifekélyesedik, vérzik. A betegek rendszeres bőrgyógyászati kontrollja fontos, hiszen így válik lehetővé az eltávolításra kerülő bazaliómák minél kisebb állapotban történő felismerése. Különös figyelemmel kell eljárni a szemhéj és az orr területén növekvő elváltozásokkal, hiszen ezek gyorsan olyan méretet érhetnek el, hogy eltávolításuk csak ablatív műtéttel lehetséges. A sebész lehetőségeit tovább korlátozza, hogy a betegek testfelületének nagy része érintett lehet, ami az ideális metszésvezetést, lokális lebenyek képzését, távoli bőrtranszplantátum vételét is akadályozhatja.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Gorlin–Goltz-szindrómás beteg komplex fogorvosi, szájsebészeti kezelése és 8 éves követése
Leo Pharma lines up an option to buy BridgeBio's PellePharm and its PhIII rare skin cancer drug
LEO Pharma, PellePharm form $760m rare skin disease collaboration
