Krónikus fájdalom csillapítására alkalmas új hatóanyag

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban november 16-án jelent meg a New York University kutatóinak cikke, amelyben egy olyan újonnan felfedezett molekuláról tudósítanak, amely állati modellszervezetekben hatásosnak bizonyult a krónikus fájdalom négy típusának enyhítésében. A kismolekula egy kalciumcsatorna belső régiójához kötődve indirekt módon vesz részt annak szabályozásában, és a vizsgálatok során nemkívánatos mellékhatások nélkül jobbnak bizonyult a perifériás neuropátiás fájdalom enyhítésére alkalmazott gabapentinnél.

A kalciumcsatornák központi szerepet játszanak a fájdalom szignalizációjában, részben az olyan neurotranszmitterek, mint a glutamát és a GABA (gamma-amino-vajsav) felszabadításán keresztül. A Cav2.2 (vagy N-típusú) kalciumcsatorna a célpontja több, már forgalomban lévő fájdalomcsillapító gyógyszernek, köztük a gabapentinnek (amelyet többek között Neurontin és Gabapentin „Pfizer” márkanév alatt forgalmaznak) és a pregabalinnak (Lyrica). A gabapentin a Cav2.2 kalciumcsatorna külső oldalához kötődve enyhíti a fájdalmat, befolyásolva a csatorna aktivitását. Azonban, mint oly sok fájdalomcsillapító, a gabapentin alkalmazása is gyakran jár mellékhatásokkal (így például súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs), többek között Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN) és gyógyszerkiütés eozinofíliával és szisztémás panaszokkal (DRESS) előfordulásáról számoltak be, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek, de anafilaxia és légzésdepresszió, öngyilkossági gondolatok, akut pankreatitisz is előfordult).

“A minimális mellékhatásokkal járó hatékony fájdalomcsillapítás kulcsfontosságú a klinikumban, de az új terápiák kifejlesztése nehéz feladat” - nyilatkozta Rajesh Khanna, a tanulmány vezető szerzője. “A most ismertetett hatóanyagban az az újszerű, hogy nem közvetlenül a fájdalomcsillapításban eddig ismert célpontokat vesszük célba, hanem a fájdalomban szerepet játszó szignálfehérjéket közvetetten célozzuk meg.”

Khanna régóta foglalkozik a CRMP2 nevű fehérjével, amely a Cav2.2 kalciumcsatorna kulcsfontosságú regulátora, és belülről kötődik a csatornához. Kollégáival együtt sikerült felfedezniük egy olyan peptidet (egy aminosavakból álló kis molekulát), amely a CRMP2-ből származik, és képes leválasztani a CRMP2-t a kalciumcsatornáról. Amikor ezt a peptidet - amelyet kalciumcsatorna-kötő domén 3-nak vagy CBD3-nak neveztek el - a sejtekbe juttatták, csaliként működött, és megakadályozta, hogy a CRMP2 a kalciumcsatorna belsejéhez kötődjön. Ez azt eredményezte, hogy kevesebb kalcium jutott a kalciumcsatornába és kevesebb neurotranszmitter szabadult fel, ami állatkísérletek eredményei szerint kisebb mértékű fájdalmat eredményezett.

A peptideket nehéz gyógyszerként szintetizálni, mivel rövid hatástartamúak és könnyen lebomlanak a gyomorban, ezért a kutatók egy CBD3-on alapuló kismolekulás gyógyszert igyekeztek létrehozni. A CBD3 peptidet alkotó 15 aminosavból kiindulva két olyan aminosavra koncentráltak, amelyek a vizsgálatok szerint felelősek a kalcium beáramlásának gátlásáért és a fájdalom enyhítéséért.

“Ekkor jöttünk rá, hogy ez a két aminosav lehet az építőköve egy kismolekulás hatóanyag kifejlesztésének, ezeket kell használnunk” - fejtette ki Khanna.

Tű a szénakazalban: 27 millióból egy megoldás

A University of Pittsburgh munkatársaival együttműködve a kutatók egy olyan számítógépes szimulációt futtattak le, amely egy 27 millió molekulát tartalmazó könyvtárat fésült át annak érdekében, hogy olyan kismolekulákat keressenek, amelyek pontosan illeszkednek a CBD3 aminosavaihoz. A szimulációval sikerült a 27 millió molekulát mindössze 77 vegyületre csökkenteni, és a kutatók a vizsgálatok során ezeket tesztelték, hogy megbizonyosodjanak arról, valóban csökkentik-e a kalcium beáramlásának mértékét. Ez tovább szűkítette a lehetséges megoldások számát összesen 9 molekulára, amelyeket ezt követően elektrofiziológiai módszerekkel vizsgáltak, hogy mérjék a kalciumcsatornákon keresztül folyó elektromos jelek szintjének csökkenését. A 9-ből az egyik molekula, a CBD3063 bizonyult a legígéretesebb jelöltnek a fájdalom kezelésére, mivel a biokémiai vizsgálatok szerint képes volt blokkolni a CaV2.2 kalciumcsatorna és a CRMP2 fehérje közötti interakciót, ezzel csökkentve a csatornába jutó kalcium mennyiségét, így közvetetten mérsékelve a neurotranszmitterek felszabadulását.

“Korábban rengetegen próbálkoztak már ugyanennek a molekulakönyvtárnak az átfésülésével, ám ezekben a vizsgálatokban a kalciumcsatornát kívülről próbálták blokkolni. A mi célpontunk, azaz a CRMP2-ből származó két fontos aminosav viszont a sejt belsejében van. Ez a közvetett megközelítés lehet mostani fejlesztésünk sikerének a kulcsa” - nyilatkozta Khanna.

Khanna laboratóriuma egér modellszervezeteken tesztelte a CBD3063 hatóanyagjelöltet, először traumás sérülésből származó fájdalom csökkentésében. A vegyület hatékonyan enyhítette a fájdalmat mind a hím, mind a nőstény egereknél - és a gabapentinnel végzett fej-fej melletti összehasonlító vizsgálatban a kutatóknak sokkal kevesebb CBD3063-at (1-10 mg) kellett használniuk a fájdalom csökkentéséhez, mint gabapentint (30 mg).

Annak feltárására, hogy a CBD3063 segít-e a krónikus fájdalom különböző típusainál, Khanna a Virginia Commonwealth University, a Michigan State University és a Rutgers University kutatóival működött együtt. Ezekben az kutatóintézetekben a fentihez igen hasonló vizsgálatokat végeztek, csak itt a CBD3063-at más típusú fájdalmak csökkentésében tesztelték: kemoterápia által kiváltott neuropátia, gyulladásos fájdalom, arcidegzsába (trigeminus neuralgia). Az eredmények szerint a krónikus fájdalom ezen típusaiban is hatásosnak mutatkozott a hatóanyag, és a gabapentinhez hasonlóan sikeresen csillapította a fájdalmat. Volt viszont egy fontos szempont, amiben a vizsgálati hatóanyag jobbnak bizonyult a gabapentinnél: a CBD3063 alkalmazása nem járt mellékhatásokkal (szedáció, kognitív képességek, például a memória és a tanulási képesség változása, a szívritmus és a légzés megváltozása).

Szándékaik szerint a kutatók tovább folytatják a CBD3063 tesztelését, finomítják összetételét, illetve további teszteket végeznek a vegyület biztonságosságának tanulmányozására, valamint annak felmérésére, hogy alkalmazása során kialakulhat-e tolerancia. Hosszú távon igen jó az esélye annak, hogy a CBD3063 alapján kifejlesztett gyógyszer klinikai vizsgálatokban szerepelhet majd.

“Több mint 15 évnyi kutatás csúcspontja volt ennek a kismolekulának a felfedezése. Bár még messze nem járunk az út végén, célunk, hogy a gabapentin egyik kiváló utódját fejlesszük ki a krónikus fájdalom hatékony kezelésében” - nyilatkozta Khanna.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New compound outperforms pain drug by indirectly targeting calcium channels

A peptidomimetic modulator of the CaV2.2 N-type calcium channel for chronic pain

Neurontin: alkalmazási előírás (SmPC)

Irodalmi hivatkozás:

Khanna et al, A peptidomimetic modulator of the CaV2.2 N-type calcium channel for chronic pain, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2305215120. doi.org/10.1073/pnas.2305215120