Mikroszatellita-instabilitás és adjuváns fluorouracilkemoterápia: rossz párosítás?

A colorectalis rák a harmadik leggyakoribb tumor és a harmadik leggyakoribb halálok az Egyesült Államokban. A colorectalistumorok 15%-ára jellemző, hogy a DNS bázispárosodási hibáinak javítása (MMR, mismatch repair,) elégtelen, ami mikroszatellita-instabilitáshoz (MSI, microsatelliteinstability) és a karcinogenezisben kritikus szerepet játszó gének – például a transzformáló növekedési faktorbéta II receptor vagy a BAX – mutációjához vezet. Már jó ideje felismerték, hogy a magas fokú MSI-t mutató (MSI-H,MSI-high) tumorok patológiailag elkülönülnek a hagyományos kromoszómainstabilitás talaján kialakuló colorectalis tumoroktól, mégpedig az alábbi jellemzők alapján: döntően a jobb oldali vastagbél proximális részén helyezkednek el, kevésbé differenciáltak, szövettanilag mucinózusak, és a tumor környékén lymphocytás infiltrációt mutatnak. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a colorectalis rákok ezen patológiailag egyedi alcsoportja klinikailag is a szokásostól eltérően viselkedik. Sőt, a téma alapcikkében, amelyet Ribic és munkatársai közöltek a New England Journal of Medicine című lapban 2003-ban, arról olvashattunk, hogy – adjuváns kemoterápiát vizsgáló öt nagy létszámú véletlen besorolásos klinikai vizsgálat beteganyagának összevonása alapján – a II. és III. stádiumú vastagbélrákban szenvedők 17%-ának MSI-H tumora van. Az MSI-H tumorok prognózisa némileg jobbnak bizonyult a kisfokú MSI-t mutató (MSI-L, MSI-low) vagy a stabil mikroszatellitás tumorokénál, noha az adjuváns fluorouracil- (FU) alapúkemoterápia ebben a csoportban sem bizonyult előnyösnek. A FU-rezisztencia hátterében feltételezhetően inkább a FU-metabolitok DNS-be való beépülése, mintsem a hatékony célpont, a timidilát-szintáz gátlása áll.