Mit adjunk aquaporin 4+ neuromyelitis opticában?

Az Alexion cég által sponzorált tanulmány eredményeit Dr. Dean Wingerchuk (Mayo Clinic in Scottsdale, Arizona) adta elő az European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 37. virtuális kongresszusán 2021. október 14-én. A terület egyéb szakértői pedig azt hangsúlyozták, hogy mindhárom anyag nagyon hatásos AQP4+ NMOSD-ben.

A neuromyelitis optica (NMO) spektrum betegség (SD) a látóideg- és a gerincvelő-gyulladása, hasonlít a sclerosis multiplexhez (SM), de attól eltérően nem a demielinizáció okozza, hanem az asztrociták megbetegedése. Az aquaporin-4 antitest-pozitivitást (AQP4-IgG) mutató neuromyelitis optica spektrum betegség (NMOSD) és a sclerosis multiplex elkülönítése azért is fontos, mert a két tünetegyüttest különbözőképpen kell kezelni: a NMOSD esetén immunmoduláló kezelés és monoklonális antitest adandó, az SM terápiájában szteroidokat, béta interferont és betegségmódosító kezeléseket (DMT) alkalmaznak. 

A központi idegrendszer e ritka, súlyos következményekkel járó, komplement által közvetített autoimmun neuroinflammatorikus betegségét, az NMOSD -t súlyos és kiszámíthatatlan, ismétlődő rohamok („kiújulások”) jellemzik, melyek azonnali és visszafordíthatatlan károsodásokat okoznak. Az Egyesült Államokban a felnőttkori AQP4+ NMOSD kezelésére jelenleg a következő három monoklonális antitestet áll rendelkezésre: eculizumab (Soliris, Alexion), inebilizumab (Uplizna, Horizon) és satralizumab (Enspryng, Genentech). A három szer relatív hatásosságának összehasonlítása megkönnyítené a megfelelő kezelés kiválasztását, de a kórkép relatív ritka volta miatt eddig nem született fej-fej melletti vizsgálat, ezért Wingerchuk és munkatársai a szerek hatásosságát indirekt módon hasonlították össze. A 2020. szeptembere előtt megjelent, randomizált, ellenőrzött vizsgálatok „Bayes-hálózati” meta-analízisét végezték el a következő betegcsoportokban:

(1) akik monoklonális antitest monoterápiát kaptak, vagy valamelyik monoklonális antitest és immun-szuppresszáns kombinációját (2) akik kizárólag monoklonális antitest monoterápiát kaptak, vagy (3) akik monoklonális antitest és immunszuppressziós kezelést is kaptak.

A meta-analízis elsődleges célpontja az első kiújulás ideje volt. Négy vizsgálatról megjelent 29 cikket dolgoztak fel. Az N-MOmentum vizsgálatban az inebilizumabot a placebóval hasonlították össze. A PREVENT vizsgálatban eculizumab szerepelt immunszuppresszióval vagy anélkül vs. placebo immunszuppresszióval vagy anélkül. A SAkuraSky vizsgálatban satralizumab plusz immunszuppresszió szerepelt placebo plusz immunszuppresszióval szemben, a SAkuraStar vizsgálat pedig a satralizumabot hasonlította össze placebóval. A mono- és a kombinációs kezelések első hálózati analízisében kimutatták, hogy az eculizumab immunszuppresszióval vagy anélküli kezelések mellett 76%-kal kisebb volt az esély, hogy kiújulás következzen be a satralizumab immunszuppresszióval vagy anélküli kezeléshez képest. A monoterápiás betegek alcsoportjában az eculizumabot kapóknál 90%-kal kisebb volt az esélye az első kiújulásnak a satralizumabhoz képest és 89%-kal kisebb volt az első kiújulás esélye az inebilizumabot kapó betegekhez képest. A harmadik hálózati analízisben az eculizumab plusz immunszupprimációt hasonlították a satralizumab plusz immunszuppresszióhoz, és az eculizumab látszott jobbnak – viszont a konfidencia intervallum széles volt és nem szignifikáns. Összesítve az első kiújulást legjobban az eculizumab késleltette, ami a szerzők szerint azt jelenti, hogy a C5 komplement gátlása (egy olyan szerrel, mint az eculizumab) jóval hatásosabb az IL-6 receptor-gátlásnál (satralizumab), vagy a CD19 gátlásnál (inebilizumab) felnőttkori AQP4+ NMOSD betegségben.

A szerzők is elismerték a tanulmányuk korlátait; nem számoltak az évenkénti relapszusok arányát, nem vizsgálták a rokkantság mértékét és az életminőséget, de ezek a kiértékelt tanulmányokban sem szerepeltek, és nem volt információ a szerek biztonságosságáról sem. A vizsgálatok kialakítása és a résztvevők összetételé is jelentősen eltért. A betegek követésének időtartama is jelentősen különbözött: az N-MOmentum vizsgálatban 197 nap volt, míg a többi vizsgálatban 144 hétig tartott. Ilyen módon nagyon nehéz összehasonlítást végezni, és következtetéseket levonni,

A hozzászólások során több szakértő kritizálta az indirekt összehasonlítást. mondott véleményt a vizsgálatról. Dr. Bruce Cree (University of California San Francisco), hangsúlyozta „Független vizsgálatokból tudjuk, hogy mindhárom gyógyszer nagyon hatásos. Ha ezeket külön-külön nézzük, akkor az eculizumab a placebóhoz képest 90%-kal csökkenti a kiújulás kockázatát, a másik kettő 77%-kal, illetve 78%-kal. Ha az eculizumab 90%-kal lenne hatásosabb az inebilizumabnál, vagy a satralizumabnál, akkor az azt jelentené, hogy utóbbiak csak placebo hatásúak, de tudjuk, hogy ez nem így van”. A vizsgálatot az Alexion sponzorálta és több társszerző is az Alexion alkalmazottja volt. Nincs részletesen leírva a meta-analízisben felhasznált statisztikai módszer sem.

Ha a négy vizsgálatot egymástól elkülönítve értékeljük, akkor eculizumab valóban kissé jobban késlelteti az első kiújulás, mint a másik két antitest. De pl. az eculizumab vizsgálatban a kiújulás jelentősebb késleltetése ellenére nem csökkent a rokkantság mértéke, míg az inebilizumab vizsgálatban csökkent. A PREVENT nevű eculizumab vizsgálatban pedig a klinikai kiújulás definícióját menet közben megváltoztatták, aminek következtében a termék kedvezőbbnek mutatkozott. Nem sokat tudunk a kiújulások súlyosságára gyakorolt hatásról, bár néhány adat arra utal, hogy az eculizumab és az inebilizumab enyhíti a kiújulások súlyosságát.

Cree szerint mindhárom szer hatásosan csökkenti a kiújulási aktivitást, de mindegyik esetén különböző biztonságossági problémákkal kell szembesülnünk. Az (az SM-ben használatos szerekhez hasonlóan B-sejt depléciót okozó) inebilizumabhoz hipogammaglobulinémia társul, de a fertőzési kockázat evvel összefüggő növekedését idáig nem jegyezték fel. Az eculizumab a meningococcus meningitis és egyéb bakterális fertőzések kockázatával jár, a satralizumab viszont – biztonságossági problémáktól mentesen - jól tolerálható, bár csak kis létszámú vizsgálatok történtek.

Az egyes szerek az adagolási módja és dozírozása is különbözik, bár mindegyik szer adása intenzív feltöltő adaggal kezd, de más a fenntartó kezelés: az eculizumabot 2 hetenkénti infúzióban kell adni, az inebilizumab csak évente két infúziót igényel, míg a satralizumabot havonta egyszer kell adni szubkután. Lehetséges akut rohamban (kiújulásban) eculizumabot adni, majd az egyik, vagy másik szerre váltani, és azokat hosszasan adni fenntartásra. De Cree doktor szerint a legnagyobb kihívást a gyógyszerek ára jelenti, ami egyaránt csillagászati összeg: 200,000 és 770,000 USD (kb. 60 millió és 230 millió Forint) között van, melyet csak nagyon kevés biztosító hajlamos kifizetni.

Dr. Denis Bourdette (Department of Neurology, Oregon Health & Science University), szerint „Az első kiújulásig eltelt idő meghosszabbodása keveset mond a gyógyszerek hosszútávú relatív hatásosságáról, a rokkantság tartósságáról, vagy a kiújulások frekvenciájáról. Lehet, hogy az eculizumab hasznos lehet olyankor, ha a nagyon aktív NMOSD-ben mielőbbi hatást szeretnénk elérni”. De gondolnunk kell a kezelés biztonságosságára, kivitelezhetőségére, ellenjavallataira is: pl. az eculizumab a másik kettőnél jóval kevésbé kényelmesen használható a dozírozási előírások miatt. Számos egyéb tényezőt is figyelembe kell venni: pl. sok NMOSD-s beteg már előzetesen anti-CD20 monoklonális antitest (rituximab) off label kezelésben részesült, mely elnyomja a B-sejteket. Ezért a rituximab kezelés során is aktív NMOSD-ben nem javasolt a szintén B-sejtes depléciót okozó inebilizumab adagolása, inkább eculizumabot, vagy satralizumabot kell előnyben részesíteni

A Genentech képviselője a satralizumab hosszútávú hatásával kapcsolatban emlékeztetett arra, hogy a satralizumab 4 év követés során is hatásosan és jelentősen csökkentette a kiújulásokat, kedvező biztonságossági profillal rendelkezik úgy monoterápiában, mint immunszuppresszív terápiákkal kombinált kezelésekben. A SAkuraStar vizsgálatban a betegek 73%-a, a SAkuraSky vizsgálatban 71%-uk maradt kiújulásmentes a 4 éves kezelés során, a vizsgálat nyílt, extenziós részében 90%-os és 91%-os volt a súlyos kiújulások elmaradása.

A Horizon cég képviselője hangsúlyozta, hogy bíznak az Uplizna (inebilizumab) hatásosságában és biztonságosságában. Az NMOSD-ben végzett eddigi legnagyobb randomizált, placebo kontrollált monoterápiás vizsgálat adatai szerint az évente kétszer adandó monoterápia ráadásul kényelmes is. A vizsgálatról a The Lancet-ben megjelent közlemény, a hosszútávú adatokról pedig a Multiple Sclerosis Journal-megjelent közlemények megerősítették a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát.

Forrás:   

Hughes S. Which agent best for neuromyelitis optica? Medscape Medical News > Conference News > ECTRIMS 2021. October 26, 2021.

37th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2021: Abstract 118. Presented October 14, 2021.