Relapszusmentesség neuromyelitis opticában
A Genentech fázis III SAkuraSky klinikai vizsgálatában a szatralizumab vizsgálati hatóanyag 70% feletti relapszusmentességet mutatott neuromyelitis optica spektrumbetegség kezelésében.
- Neuromyelitis optica spektrumbetegség és sclerosis multiplex
- Eculizumab neuromyelitis opticában
- Az MRI szerepe a sclerosis multiplexet utánzó betegségek differenciálásában
- MOG-IgG előfordulása NMO-ban: 50 beteg multicentrikus vizsgálata. Második rész: epidemiológia, klinikai kép, radiológiai és laboratóriumi jellemzők, terápiára adott válasz, és hosszú távú kimenetel
- A sclerosis multiplex diagnosztikai és kezelési gyakorlata Európában – Klinikusok körében végzett felmérések alapján
- A neuromyelitis optica és az autoimmun aquaporin-4 ioncsatorna betegségek bővülő spektruma
A Genentech (a Roche leányvállalata) december 1-jén nyilvánosságra hozott vizsgálati adatai szerint a pivotális fázis III SAkuraSky klinikai vizsgálatban hosszú időtávon magas relapszusmentességet értek el neuromyelitis optica spektrumbetegségben (NMOSD). A készítményt egy négyhetes feltöltési időszakot követően a betegek szubkután injekció formájában négyhetente adagolhatják maguknak. A szatralizumab 2018 óta már Európában és Japánban is rendelkezik ritka betegségek gyógyszere minősítéssel (orphan drug designation). Az FDA 2018-ban áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést is adott a vizsgálati hatóanyagra, majd 2019 októberében befogadta a Genentech új biológiai készítményre vonatkozó engedélykérelmét, így az Egyesült Államokban várhatóan már 2020 során forgalomba kerülhet a szer. Európában az EMA gyorsított értékelési eljárással (accelerated assessment) vizsgálja a készítményt, amire a 26/2004/EK 14(9) rendelet ad lehetőséget olyan szerek esetében, amelyek közegészségügyi szempontból vagy terápiás innováció szempontjából nagy jelentőséggel bírnak. Ennél az eljárásnál a normál engedélyezési folyamat nettó 210 napos időtartamával szemben 150 nap alatt hoz döntést a hatóság. Az első 120 napot követően normál eljárás esetén az EMA kérdéseket fogalmazhat meg a szerrel kapcsolatban, amelyekre a kérelmezőnek válaszolnia kell, ez az úgynevezett „Stop Clock” fázis, ami a jelen esetben alkalmazott gyorsított engedélyezés esetén kimarad. A CHMP pozitív végső tudományos véleménye után az Európai Bizottságnak 67 napja van döntést hozni (decision), ekkor születik meg a hivatalos forgalomba hozatali engedély.
A vizsgálati hatóanyagról (szatralizumab)
A szatralizumab egy vizsgálati fázisban lévő humanizált monoklonális antitest, melynek célpontja az IL-6 receptor. A citokin IL-6 a jelenlegi ismereteink szerint igen fontos szerepet játszik az NMOSD kiváltásában, mivel ez indítja be a gyulladásos kaszkádot, amely károsodáshoz és rokkantsághoz, funkcióvesztéshez vezet, de az IL-6 nagyon sokféle eredetű sejt által termelt, nagyon sokrétű feladatot ellátó pleiotróp citokinként jellemezhető. Hatásai közül kiemelendő, hogy egyrészt hemopoetikus faktor, de szerepet játszik a B-sejt és T-sejt differenciálódás különböző stádiumaiban, a májsejtekre hatva az akutfázis reakció kialakulásában, az asztrociták által termelt IL-6 pedig az idegrendszerre hat; egyszóval nehéz olyan élettani funkciót találni, ahol valamiféle szerepe ne lenne. Az akutfázis reakció esetében nem is parakrin módon ható citokinként, hanem inkább a hormonokra jellemző módon, szisztémásan fejti ki hatását. Az élettani funkciók - a differenciálódás, a sejtosztódás vagy a gyulladásos folyamatok - szabályozása mellett központi szerepet tölt be számos betegség patogenezisében, egyrészt, mint pro- másrészt, mint anti-inflammatorikus citokin. A humán ligandspecifikus IL-6 receptornak egy 340 aminosavat tartalmazó ligandkötő -, és egy 80 aminosavat tartalmazó intracelluláris része van. A receptor extracelluláris részt tartalmazó, szolubilis formája ugyanolyan aktív, mint a membránkötött változat. Mindkettő aktivitásához azonban elengedhetetlen egy 130 kDa méretű fehérje, ami az IL-6 receptor sejten kívüli részével kölcsönhatásba lépve a jelátvitelt teszi lehetővé. Ez a jelátvivő egység a gp130 molekula. Az IL-6 receptor és a gp130 csak a citokin jelenlétében kapcsolódik egymással, de a komplex kialakulása után több jelátviteli út is aktiválódhat. Ez teszi lehetővé, hogy az IL-6 nagyon sokféle biológiai hatást váltson ki a különböző sejttípusokon. A monoterápiás (SAkuraStar) és a szatralizumabot kiegészítő terápiaként alkalmazó (SAkuraSky) klinikai vizsgálatok biztató eredményei azt sugallják, hogy az IL-6 gátlása hatásos megközelítés lehet az NMOSD kezelésében.
A SAkuraStar és SAkuraSky klinikai vizsgálatokról
A SAkuraStar (NCT02073279) fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a szatralizumab monoterápia hatásosságát és biztonságosságát értékelték neuromyelitis optica (NMO) és neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) kezelésében. Elsődleges végpontként a protokoll által meghatározott első relapszus (PDR, protocol-defined relapse) bekövetkezésének a kezelés megkezdésétől számított időpontját határozták meg. A vizsgálatot 20-70 éves kor közötti összesen 95 beteg bevonásával végezték, akiket 2:1 arányban randomizáltak 120 mg szatralizumabra illetve placebóra; a szubkután injekciókat a 0., 2. és 4. héten kapták a résztvevők, majd ezt követően 4 hetente következtek az újabb kezelések. A kettős-vak maszkolású kezelési periódus összesen 44 PDR bekövetkezéséig vagy 1,5 évig tart, ezt követően pedig a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat következik.
A SAkuraSky (NCT02028884) fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a szatralizumabot a betegeknek a már kiinduláskor is kapott immunszuppresszáns terápia kiegészítő kezeléseként adagolták, és az elsődleges végpont a független vizsgálóbizottság által megállapított első relapszus bekövetkezésének időpontja volt a kettős-vak időszakban. A New England Journal of Medicine (NEJM) folyóiratban nyilvánosságra hozott köztes eredmények azt mutatták, hogy a szatralizumabbal kezelt 41 betegből csak 8-nál (20%) következett be PDR, szemben a placebo csoport 42 betegnél tapasztalt 18 relapszussal. A szatralizumab kiegészítő terápiában részesülő betegek 89, 78 és 74%-a maradt relapszusmentes a vizsgálati időszak 48., 96. illetve 144. hetén, míg ugyanezek az arányok 66%, 59% és 49% voltak a placebo csoport esetében. Az AQP4-IgG szeropozitív részcsoport elemzése még kedvezőbb eredményeket hozott: a 27 betegből mindössze 3-nál tapasztaltak relapszust, míg a placebo csoport 28 betegéből 12-nél következett be PDR. Az AQP4-IgG szeronegatív betegcsoportnál kisebb volt a kezeletlen és kezelt betegek közötti különbség, mivel itt a szatralizumabot kiegészítő terápiaként kapó 14 betegből 5-nél, míg a kontroll csoport 14 betegéből 6-nál fordult elő relapszus. A súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek aránya hasonló volt a kezelt és a placebo csoportokban, a szatralizumabot kapó betegeknél kisebb arányban alakultak ki fertőzések (beleértve a súlyos fertőzéseket is). Az esetek többségében a mellékhatások enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak, leggyakrabban felsőlégúti fertőzések, nátha és fejfájás fordult elő.
A neuromyelitis optica spektrumbetegségről (NMOS)
Az NMOSD egy ritka, élethosszig tartó, rokkantságot eredményező központi idegrendszeri autoimmun betegség, mely elsősorban a látóidege(ke)t és a gerincvelőt támadja meg, vakságot, izomgyengeséget és bénulást okozva. Az NMOSD-ben szenvedő betegeknél megjósolhatatlan időközönként súlyos fellángolások (relapszusok, shub-ok) jelentkeznek, melyek kumulatív, maradandó neurológiai károsodásokat és funkcióvesztést, rokkantságot okoznak. Becslések szerint az NMOSD Európában 10 ezer, az Egyesült Államokban 15 ezer, világszerte pedig több százezer embert érinthet, leggyakrabban nem fehér bőrű, 30-40 év közötti nőknél fordul elő. A betegség diagnózisa meglehetősen nehéz, gyakran tévesztik össze a sclerosis multiplexszel, ami a két betegség hasonló tüneteiből és klinikai jellemzőiből következik, illetve mindkét kórkép fellángolásokkal, relapszusokkal jár. A betegségről és tüneteiről részletesebben írtunk korábbi cikkeinkben (lásd Kapcsolódó cikkek).
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder
Satralizumab reduces relapse in some patients with neuromyelitis optica spectrum disorder
Results for Genentech’s Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum
Satralizumab BLA Accepted by FDA for Treatment of NMOSD
Roche’s satralizumab meets endpoints in inflammatory disorder
Satralizumab for preventing relapses in neuromyelitis optica spectrum disorders [ID1319]
Roche's satralizumab shows promise at Phase 3 in neuromyelitis optica spectrum disorder
Roche’s Soliris rival satralizumab scores in phase 3 study
FDA to Review Satralizumab for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder
