Monoterápia szimptomatikus, inoperábilis plexiform neurofibrómák kezelésére
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte az I-es típusú neurofibromatózis kezelésére szolgáló Koselugo (szelumetinib) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) április 19-22-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg az I-es típusú neurofibromatózis kezelésére szolgáló Koselugo (szelumetinib, 10 mg-os és 25 mg-os kemény kapszula) készítményre (kérelmező: AstraZeneca AB). A tablettákat naponta kétszer, éhgyomorra kell bevenni. A teljes indikáció szerint a Koselugo monoterápiában javallott szimptomatikus, inoperábilis plexiform neurofibrómák (PN) kezelésére 3 éves vagy idősebb I-es típusú neurofibromatózisban szenvedő gyermekeknél. A gyógyszert NF1-asszociált tumorok diagnózisában és kezelésében jártas szakorvos írhatja fel.
Az Egyesült Államokban az FDA már 2020. április 10-én engedélyezte a Koselugo-t, és mint a ritka betegség kezelésére javallott első és egyetlen gyógyszer, a készítmény megkapta az áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy), a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítéseket, valamint a jóváhagyási folyamat is elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében zajlott – ilyenkor a normál eljárásnál szokásos 10 hónapos elbírálási időszak helyett a hatóság 6 hónapon belül köteles lefolytatni az eljárást.
A hatóanyagról (szelumetinib)
A Koselugo hatóanyaga, a szelumetinib (selumetinib) egy szelektív MEK 1/2-gátló (mitogén-aktivált protein-kináz 1 és 2 gátló, ATC kód: L01EE04), hatásmechanizmusát a RAF-MEK-ERK jelátviteli útvonal aktiválódása miatt képződő tumorsejtek szaporodásának és túlélésének gátlásával fejti ki. A szelumetinibet az Array BioPharma fedezte fel, később a hatóanyag licence az AstraZeneca tulajdonába került. Több daganatos megbetegedés kezelésében is vizsgálták, például nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) és pajzsmirigyrákban.
Klinikai vizsgálatok
Az FDA a szelumetinib forgalomba hozatali engedélyét a fázis I/II SPRINT vizsgálat (NCT01362803) eredményei alapján adta ki. A nem randomizált vizsgálatot az Egyesült Államok négy vizsgálóhelyén, a betegség ritkasága miatt összesen 99 beteg bevonásával végezték a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI; National Cancer Institute) szponzorálásával 2011 és 2021 között. Összesen 50 beteg adatai bizonyultak értékelhetőnek, medián életkoruk 10,2 év volt. Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (ORR; overall response rate) volt, a klinikai választ az MRI felvételeken észlelhető, legalább 20%-os tumortérfogat-csökkenésként definiálták. Ez a betegek 66%-ánál következett be, a válasz megjelenésének medián időpontja a kezelés megkezdését követő 7,2 hónap volt (tartomány: 3,3 hónap és 1,6 év között). A klinikai választ mutató betegek 82%-ánál a válasz legalább 12 hónapig fennmaradt. A kezelést az értékelhető választ mutató betegek 88%-ánál legalább 12 hónapig, 66%-ánál legalább 2 évig folytatták. A szelumetinib leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: hányás, kiütések, hasmenés, émelygés, bőrszárazság, láz, pattanásszerű kiütések, hipoalbuminémia, szájnyálkahártya-gyulladás, körömágygyulladás, megemelkedett kreatin-foszfokináz és aszpartát aminotranszferáz (GOT) enzimszint.
A neurofibromatózisról röviden
A neurofibromatózis (NF) egy ritka, autoszomális domináns módon öröklődő genetikai betegség, leírója után von Recklinghausen szindrómának is nevezik (Friedrich Daniel von Recklinghausen már 1882-ben leírta a jellegzetes tüneteket mutató betegséget, bár az okát még nyilván nem sejthette). Az NF egy gyűjtőnév, ahová három betegség, az I-es (NF1), a II-es (NF2) típus és a schwannomatózis sorolható. (További formák is léteznek, ám ezek igen ritkák.) Az NF egy olyan kórkép, amelyben a test különböző részein a környéki idegrendszerből kiinduló daganatok – neurofibrómák – jelennek meg, melyeket az idegrostokat körülvevő kötőszöveti sejtek (Schwann-sejtek) túlburjánzása okoz. Az I-es típus (NF1) a leggyakoribb, előfordulása 1:3000 és 1:4000 közötti, ami azt jelenti, hogy Magyarországon 3-4 ezer ilyen beteg él (a kifejezetten a hallóideget érintő II-es típus sokkal ritkább, előfordulása 1:25000). Az I-es típus hátterében az NF1 gén mutációja áll, ennek fehérjeterméke a neurofibromin, egy daganatos jelátvitelt gátló fehérje. Hibás génnél ez a gátlás nem érvényesül, emiatt a sejtek jobban növekednek. A betegség igen ritka esetekben lehet szerzett is, azaz előfordulhat, hogy valakiben szülői érintettség nélkül alakul ki a mutáció, és ebben esetben a szindróma már örökíthető lesz. Az NF1 gén egyike a legnagyobb ismert emberi géneknek, emiatt rutinszerű genetikai vizsgálata nem mindenhol érhető el, de hazánkban például Pécsett, a Genetikai Intézetben, illetve Budapesten a PentaCore Laboratóriumban is tudják már vizsgálni. A régebbi, nehézkes vizsgálattal szemben már gyorsan és pontosan lehet kimutatni a neurofibromatózis minden ismert formáját a betegséghez köthető gének (NF1, NF2) teljes kódoló szekvenciájának elemzésével (összesen 73 exon), szemben az eddig elérhető hosszadalmas rutineljárással, mely során csak az NF1 gén 3 exonjának vizsgálata történt meg.
A betegek körülbelül egyharmada nem vesz észre tüneteket, és a betegséget először rutinvizsgálat során diagnosztizálják, amikor az orvos csomókat talál a bőr alatt, az idegek közelében. Az esetek további egyharmadában a betegséget akkor kórismézik, amikor a beteg kozmetikai problémájára keres megoldást. Régebben a betegség diagnózisát csak a klinikai kép alapján tudták felállítani, és a legtöbb esetben ma is ezt teszik, mert a kórkép nagyon egyértelmű, nehéz mással összekeverni. Igen jellegzetes tünete az úgynevezett tejeskávé folt (café au lait foltok), amelyek a bőr szintjében elhelyezkedő, éles szélű homogén barna foltok. Esztétikai problémán kívül mást nem okoznak, a diagnózishoz segíthetnek hozzá. NF-ben már csecsemőkorban megjelenhetnek, számuk és pigmentáltságuk az életkor előrehaladtával nő. Súlyosabb tünetek a fibrómák, azaz a kötőszöveti sejtekből kialakuló, kiemelkedő, változatos alakú, nagyságú, időnként nyéllel rendelkező bőrszínű csomók. Elhelyezkedhetnek közvetlenül a bőr alatt, ilyenkor a jól körülhatárolható, változó nagyságú csomókat csak tapintani lehet. NF1-ben számuk akár több ezer is lehet, komoly esztétikai problémát okoznak. A bőr alatti fibrómák súlyos torzulást is eredményezhetnek. Gyakoriak a szeplők, amelyek NF1 esetében kisgyermekkorban a hónaljban és gáttájékon jelennek meg. Egyes esetekben úgynevezett Lisch-csomók vagy Lisch-nodulák figyelhetők meg a szivárványhártyán, amelyek valójában 5 éves kor előtt ritkán megjelenő jóindulatú daganatok, és a látást nem is zavarják. A neurofibrómák a szervezet bármely idegét érinthetik, de igen sokszor nőnek gerincvelői ideggyököknél, ahol alig vagy egyáltalán nem okoznak problémát, viszont nagyon veszélyessé válhatnak, ha nyomják a gerincvelőt. Gyakoribb azonban, hogy a neurofibrómák a környéki idegeket nyomják, ami megzavarja eredeti működésüket. A neurofibrómák érinthetik az agyban futó idegeket is, ami vakságot, szédülést, süketséget és koordinációra való képtelenséget okozhat. A neurofibrómák számának növekedésével egyre több idegrendszeri szövődmény jelentkezik. A ritkább, 2. típusú neurofibromatózisban a fent leírtak mellett tumorok fejlődhetnek ki a belső fülben (akusztikus neurómák). A tumorok 20 éves kor körül hallásromlást, és néha szédülést okozhatnak.
Nem ismert olyan kezelés, amely meg tudja állítani a neurofibromatózis rosszabbodását, vagy meg tudja gyógyítani azt, de az egyes daganatokat általában műtéttel el lehet távolítani, vagy méretüket besugárzással lehet csökkenteni. A betegség szimptómái tüneti kezeléssel enyhíthetők. Ha a tumorok közel nőnek egy ideghez, akkor a műtéti eltávolítás során gyakran az ideget is ki kell metszeni. Mivel a betegség örökletes, családalapítás előtt genetikai tanácsadás javasolt. Az NF általában lassan, de folyamatosan súlyosbodik, ám ha a tüneteket okozó csomókat időben eltávolítják, nem halálos és normális életet lehet mellette élni.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által az áprilisi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 19-22 April 2021
Summary of opinion (EMA) - Koselugo
AZD6244 Hydrogen Sulfate for Children With Nervous System Tumors
FDA approves selumetinib for neurofibromatosis type 1 – ESMO Oncology News
Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1–Related Plexiform Neurofibromas
Neurofibromatózis tünetei és kezelése
