Nemi különbség a rheumatoid arthritis kezelésére adott válaszokban

A Lancet Rheumatology-ban megjelent tanulmány eredményei szerint a férfiak a nőkhöz képest többen kerültek remisszióba a certolizumab pegol (Cimzia), az abatacept (Orencia), vagy a konvencionális szintetikus DMARD-okkal végzett kezelések hatására is, de ezek a különbségek nem szignifikánsak.

Az eredmények egy Skandináviában, Írországban és Hollandiában végzett Fázis IV, NORD-STAR nevű vizsgálat post-hoc analíziséből származnak, melynek során először mérték fel az addig kezeletlen RA-s betegeknél a gyógyszerhatás nemi különbségeit. Az új kezelések eredményeit a konvencionális kezelési eredményekkel hasonlították össze. Dr. Kristina Lend (Karolinska Institute, Stockholm) és munkatársai a DMARD kezelésben még nem részesült, kezdődő RA-ban szenvedő férfiaknál és nőknél szerették volna megtalálni az optimális kezelést.

2012 és 2018 között 812 beteget vettek be a vizsgálatba, akiket az alábbiak szerint randomizáltak:

• Konvencionális kezelés methotrexattal plusz prednisolonnal (9 hét alatt 20 mg-ról 5 mg-ra csökkentve) plusz sulfasalazin (napi 2 gramm), hidroxiklorokin (35 mg/kg hetente, vagy 200 mg naponta), valamint a duzzadt ízületekbe adott intraarticuláris glukokortikoid injekció (maximálisan 4 ízületbe, esetenként 80 mg).  
• tumor necrosis faktor (TNF) gátló certolizumab pegol methotrexáttal
• T-sejt ko-stimuláció modulátor abatacept methotrexattal, vagy
• interleukin-6 (IL-6) gátló tocilizumab (Actemra) methotrexattal.

Az összes beteg újonnan kimutatottt RA-ban szenvedett, tüneteik 24 hónapnál rövidebb ideje álltak fenn, és eddig nem kaptak semmilyen DMARD kezelést. A remisszió megítélésére a Clinical Disease Activity Index-et (CDAI-t) használták. A per os methotrexatot heti 10-15 mg adaggal kezdték, és 4 hét alatt emelték fel a heti 25 mg-os adagra.

24 hét után minden betegcsoportban remisszió következett be: a konvencionális kezelt csoportban férfiaknál 55%-ban, nőknél 50%-ban, a certolizumab pegol csoportban 57% vs 52%-ban, az abatacept csoportban 65% vs 51%-ban, a tocilizumab csoportban 61% vs 40%-ban. A 95%-os konfidencia intervallum férfiaknál és nőknél minden esetben átfedésben volt, azaz a különbségek a tocilizumab csoport kivételével sehol nem érték el a statisztikai szignifikancia határát.

A szerzők szerint a tocilizumabnál észlelt különbség érdekes. A gyógyszer csökkenti az akut fázisra utaló értékeket, mint pl. a C-reaktív proteint (CRP-t). Viszont a CDAI mérték nem veszi figyelembe a CRP-t, vagy más akut fázisra reagáló értéket sem. A tocilizumab férfiakban és nőkben egyaránt szignifikánsan csökkenti a CRP-t, férfiaknál jobban, mint azt más beosztások (pl. a Disease Activity Score in 28 joint, vagy a Simplified Disease Activity Index) mutatják. Konvencionális kezeléssel a nőknél abszolút értékben gyakrabban látni remissziót, mint a tocilizumab-ot szedő nőknél. „Meglepő volt, hogy a tocilizumab kezelést kapó férfiaknál több remisszió alakult ki, mint a konvencionális kezelést kapóknál, viszont a tocilizumab kezelést kapó nőknél kevesebb volt a remisszió, mint a konvencionális kezelést kapó nőknél”. A remissziós különbségben számos tényező játszik szerepet, pl. az érzékeny ízületek száma, vagy a betegnek a helyzet súlyosságáról alkotott saját véleménye, ami nőknél magasabb értéket adhat. Biológiai mechanizmusok is szerepet játszhatnak, hiszen a nemi hormon koncentrációk befolyásolják az immunrendszert, a fájdalom-szignálokat, és azt, hogy hogyan éljük meg a betegséget. Az ilyen tényezők vezethetnek a kezelési javaslatok átértékeléséhez.

Jelenleg – a tocilizumab és más biológiai szerek helyett - a konvencionális kezelés javasolt DMARD-naív, kezdeti RA-ban szenvedő férfiaknak és nőknek. Nem gondoljuk, hogy a NORD-STAR vizsgálat eredményei ezen változtatnának és a személyre szabott terápiás döntések új kezelési standardot jelentenének, jelentették ki a szerzők.

Dr. Alexandre Sepriano (Egaz Moniz, Lisszabon) és Dr. Elena Nikiphorou (King’s College, London) szerkesztőségi közleményükben általában jónak írták le a vizsgálat kialakítását, de a betegszámot alacsonynak ítélik. A NORD-STAR vizsgálat jutott legközelebb a kézzel fogható kérdés megválaszolásához. A tárgyilagos következtetés az, hogy a – tocilizumab kezelés kivételével – a férfiak és nők egyaránt a konvencionális kezelésekhez hasonlóan reagálnak a biológiai DMARD kezelésekre. Márpedig ha ez igaz, ezt el kell fogadniuk a betegeknek és az orvosoknak is. Ugyanakkor figyelmeztetnek arra, hogy a vizsgálatnak valószínűleg nem volt elégséges ereje a bizonyításhoz, de használható információkat közölt a kezelésekre adott válasz nemi különbségeiről. Hasonló céllal szervezett vizsgálatokban más módszertani és kiértékelési eljárások megfontolása szükséges.

Dr. Ruth Fritsch-Stork (Sigmund Freud University, Bécs) - aki az osztrák BIOREG regiszter adatai alapján tanulmányozta a nemeknek az RA kezelésekben játszott szerepét, nagyon érdekesnek tartja a közleményt „mivel nagyon kevés irodalmi adatunk van az RA kezelésekre adott válaszok nemi különbségeiről”. Kérdés, hogy az eredmények hogyan illeszthetők be a tipikus klinikai történetekbe, melyekben a tocilizumabot rendszerint második vonalban használjuk a konvencionális szintetikus DMARD kezelések - és gyakran anti-TNF kezelések után.  Bár a vizsgálatban DMARD naív betegeket kezeltek. Az irodalomban azt írták le, hogy az anti-TNF kezelésre férfiaknál jobb kimenetel várható, azonban itt ezt nem észlelték. A tocilizumab kezelésre férfiaknál nemcsak a remissziós arányok jobbak, hanem kevesebb a fertőzések száma is – mely az IL-6 jelátvitelre gyakorolt hatásnak és az immunológiai következményeinek köszönhető. Ugyanakkor egyetértek a szerzőkkel abban, hogy a fájdalom-érzés ismeretlen, nem gyulladásos, nemek szerint eltérő hatásai is szerepet játszhatnak. 

Forrás:

Collins TR. Possible sex differences found in early RA drug responses. Mescape Medical News. September 13, 2022.

Lend K, van Vollenhoven RF, Lampa J, et al. Sex differences in remission rates over 24 weeks among three different biological treatments compared to conventional therapy in patients with early rheumatoid arthritis (NORD-STAR): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial. Lancet Rheumatology. Published August 23, 2022.

Sepriano A, Nikiphorou E. Precision medicine in rheumatoid arthritis: unravelling sex-driven differences in response to treatment. Lancet Rheumatology, Published August 23, 2022.