Sclerosis multiplex betegségaktivitás növekedésének megállítása

A kutatók a legmagasabb dózist kapó betegeknél 48 hét után szinte egyáltalán nem észleltek új agyi elváltozásokat. A betegség ilyen szintű elnyomása mellett nem volt bizonyíték a fertőzés kockázatának növekedésére, ezen kívül nem voltak thrombotikus események, ami egy ugyanezen osztályba tartozó, első generációs gyógyszer szedésekor megfigyelhető volt. A 4 hetente 1200 mg frexalimabot kapó betegek 96%-ában 48 hét múltán sem alakultak ki új gadolinium-pozitív (Gd+ T1) elváltozások, és az éves visszaesési arányok szintén alacsonyak voltak- számolt be az eredményekről Dr. Yang Mao-Draayer, az Oklahoma Medical Research Foundation's Multiple Sclerosis Center of Excellence igazgatója május 30-án a Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CSMC) 2024-es éves találkozóján.

A kettős vak, randomizált, 2. fázisú vizsgálatban 125, egyidejűleg más SM-terápiában részesülő beteget 4:4:4:4:1 arányban osztottak be véletlenszerűen 4 csoportba. Az első csoport egy feltöltő adag után 4 hetente 1200 mg frexalimabot kapott intravénásan, a második csoport egy feltöltő adag után 2 hetente 300 mg frexalimabot kapott szubkután, e két csoporthoz két megfelelő placebo kart társítottak.

Az elsődleges végpont az új Gd+ T1 léziók aránya volt, ami a vak vizsgálat végén a 12. hetén 0,2 volt a nagyobb dózisú és 0,3 a kisebb dózisú kezelésben részesültek csoportjában, és 1,4 az összevont placebocsoportban. A 48 héten az eredmények még jobbak voltak. A 12. héttől kezdve a nagy dózisú csoportban a Gd+ T1 elváltozások aránya tovább csökkent, a 24. héten 0,1, a 48. héten pedig 0,0 volt. Az alacsonyabb dózisú csoportban szintén fokozatos csökkenés volt tapasztalható az idő múlásával, és a 48. héten 0,2 volt az érték. Az éves visszaesési arány a 48. héten 0,4 volt.

A placebocsoportokban a betegség aktivitásának ugyanilyen típusú elnyomása volt megfigyelhető, miután 12 hét végén aktív terápiára váltottak. A 24 hétre az új Gd+ T1 léziók száma a magasabb dózisra váltott placebopácienseknél 0,3-ra, az alacsonyabb dózisra váltott betegeknél pedig 1,0-ra csökkent. A 48. hétre az arányok mindkét váltókarban 0,2 voltak.

Az új Gd+ T1 elváltozásoktól mentes betegek aránya a 48. héten 96% volt a folyamatosan a legmagasabb dózisú frexalimabot kapó csoportban, 87% a folyamatosan az alacsonyabb dózist kapó csoportban, 90% a azokban, akik 12 hétig placebót, majd a legmagasabb dózisú frexalimabot kapták és 92% azokban, akiknél a placebó kezelést a kisebb dózisú frexalimabra váltották.

A T2-elváltozás térfogata a kiindulási értéktől a 48. hétig stabil volt a frexalimabot továbbra is kapó betegeknél, és csökkent azokban a résztvevőkben, akiknél a placebo kezelést a 12. héten frexalimabra váltották.

Évtizedek óta keresik, hogy az adaptív és a veleszületett immunválaszokat egyaránt szabályozó CD40-CD40L ko-stimulációs útvonal lehet-e az SM-terápiák egyik potenciális célpontja. Az SM-et kiváltó gyulladásban fontos szerepet emelkedett játszó, emelkedett CD40L szint csökkentésére kifejlesztett első generációs monoklonális antitest ígéretesnek tűnt, de egy első fázisú vizsgálatban a thromboembóliás események fokozott kockázatát eredményezte.

A második generációs hatóanyag kifejlesztésekor ügyeltek arra, hogy a szer ne lépjen kölcsönhatásba a vérlemezkékkel, ugyanis ez a tényező volt az első generációs szer sikertelenségének, a thrombózis kockázatnövelő hatásának oka. Az első generációs szerhez hasonlóan a frexalimab is alig vagy egyáltalán nem befolyásolta a limfociták számát vagy az immunglobulin G és az immunglobulin M szintjét. Mindkettő stabil maradt a 12 hetes kontrollált vizsgálat során és a folyamatban lévő nyílt kiterjesztés során is, mondta Mao-Draayer.

Talán részben ez is az oka a kevés mellékhatásnak. A legfontosabb, hogy a frexalimabbal kapcsolatban eddig nem volt thromboembóliás esemény, de a nyomon során, a 12 hetes kontrollált vizsgálatban nyert adatok szerint a fertőzések és például az orrgaratgyulladás aránya is hasonló volt a placebó mellett tapasztaltakhoz, és a hosszabb távú megfigyelés során sem emelkedett. Fejfájás és COVID-19 fertőzés szintén a placebóhoz hasonló arányban fordultak elő. Jelenleg két fázis 3. vizsgálat van folyamatban a szerrel: a FREXALT relapszáló-remittáló SM-es betegekkel, míg a FREVIV-be nem visszaeső, másodlagosan progresszív SM-ben szenvedő betegeket vontak be.

A vizsgálatot kommentáló Dr. Jeffrey Cohen, a Cleveland Clinic Mellen Center for Multiple Sclerosis igazgatója, az eredmények méltatása mellett megjegyezte, hogy még ha a limfocitaszámot nem is befolyásolja, az immunmoduláló útvonal, amelyen keresztül a frexalimab kifejti előnyét, másfajta kockázatokat jelenthet, amelyekre a fázis 3 vizsgálatok deríthetnek fényt.