hirdetés

Sikerült feltárni az örökletes SCA4 ataxia genetikai okát

Megkezdődhet a spinocerebelláris ataxia 4 gyógymódjának fejlesztése és a genetikai szűrővizsgálatok is lehetségessé válnak.

hirdetés

A Nature Genetics folyóiratban április 29-én jelent meg a University of Utah Health Sciences kutatóinak cikke, amelyben sikerült leírniuk a progresszív neurológiai betegség, a spinocerebelláris ataxia 4 (SCA4) genetikai hátterét. Ez az örökletes betegség az úgynevezett trinukleotid repeat betegségek közé tartozik. Ezek kutatása az 1990-es évek eleje óta a neurogenetika egyik legdinamikusabban fejlődő területe, melyek célja számos különböző klinikai kórkép molekuláris genetikai hátterének felderítése. A spinocerebelláris ataxia 4 (SCA4) néven ismert progresszív neurológiai betegség szerencsére ritka ugyan, de a betegekre és családjaikra gyakorolt hatásai súlyosak. A legtöbb esetben az első jel a járási és egyensúlyozási nehézség, amely az idő előrehaladtával egyre rosszabbodik. A tünetek általában a negyvenes-ötvenes években kezdődnek, de esetenként már a késő tizenéves korban is jelentkezhetnek. Jelenleg gyógymód nem ismert, és egészen mostanáig nem volt ismert a betegség kiváltó oka sem. A mostani vizsgálatban sikerült azonosítani az SCA4-et okozó genetikai eltérést, megnyitva az utat a terápiás módszerek kifejlesztése előtt.

Az SCA4 öröklődési mintázata már régóta egyértelművé tette, hogy a betegség genetikai eredetű, és a korábbi kutatások már 1996-ban az egyik kromoszóma egy meghatározott régiójában (16q kromoszóma kar) lokalizálták a felelős gént. Ez a régió azonban rendkívül nehezen kutathatónak bizonyult: tele van olyan ismétlődő szegmensekkel, amelyek más kromoszómák részeire hasonlítanak, és szokatlan kémiai összetételűek, ami miatt a legtöbb genetikai teszt sikertelen lesz, nem hoz egyértelmű eredményt.

Az SCA4-et okozó elváltozás pontos meghatározásához a vizsgálatot vezető K. Pattie Figueroa és Stefan Pulst, valamint a kutatócsoport többi tagja egy nemrégiben kifejlesztett, fejlett szekvenálási technológiát (long-read single-strand whole-genome sequencing, azaz LR-GS) használt. A módszer nélkül ez a felfedezés nem lett volna lehetséges, mert korábbi változata, a short-read teljesexom-szekvenálás még nem volt képes kimutatni az eltérést. Több Utah államban élő családból származó beteg és egészséges személy DNS-ének összehasonlításával megállapították, hogy az SCA4-es betegeknél a ZFHX3 nevű gén egy szakasza sokkal hosszabb, mint kellene, és egy extra hosszú, ismétlődő DNS-szekvenciát (GGC-repetíció) tartalmaz. Azok az izolált emberi sejtek, amelyekben a ZFHX3 extra hosszú változata található, a betegség jeleit mutatják - úgy tűnik, nem képesek a fehérjéket olyan jól újrahasznosítani, mint kellene, és néhányukban összetapadt fehérjeaggregátumok találhatók.

“Ez a mutáció egy toxikus következményekkel járó ismétlődés, és úgy gondoljuk, hogy képes meggátolni azt a folyamatot, amelynek során a sejt a ki nem tekeredett (unfolded) vagy rosszul kitekeredett (misfolded) fehérjéket kezeli” - nyilatkozta Pulst, a tanulmány első szerzője. Az egészségesen működő sejteknek folyamatosan le kell bontaniuk a diszfunkcionális, hibás térszerkezetű fehérjéket. Az SCA4-es betegek sejtjeit felhasználva azonban a csoport kimutatta, hogy az SCA4-et okozó mutáció olyan módon akadályozza a sejtek fehérje-újrahasznosító gépezetének működését, hogy az képes az idegsejtekre is toxikus hatást kifejteni.

A mostani felfedezés túlmutat az SCA4 terápiáján, mivel érdekes módon valami hasonló látszik történni az ataxia egy másik formájában, az SCA2-ben, amely szintén zavarja a fehérjék újrahasznosítási mechanizmusát. A kutatók jelenleg az SCA2 lehetséges terápiáját már klinikai vizsgálatokban tesztelik, és a két állapot közötti hasonlóságok felvetik annak lehetőségét, hogy a kezelés az SCA4-ben szenvedő betegek számára is előnyös lehet.

Pulst szerint az SCA4-et kiváltó genetikai változás megtalálása, pontos leírása elengedhetetlen a hatásos kezelések kifejlesztéséhez. “Az egyetlen lehetőség az örökletes betegségben szenvedő betegek életének valódi javításához az, ha kiderítjük, mi az elsődleges ok. Most már potenciálisan több szinten, több oldalról is támadhatjuk ennek a mutációnak a hatásait.”

És bár a kezelések kifejlesztése bizonyára hosszú időt vesz majd igénybe, már a betegség pontos okának ismerete is hihetetlenül értékes lehet az SCA4 által érintett családok számára. Például az érintett családok tagjai megtudhatják, hogy rendelkeznek-e a betegséget okozó genetikai variánssal vagy sem, ami segíthet a családtervezési döntésekben.

“Eljöhetnek hozzánk, elvégeztethetik a vizsgálatot, és választ kaphatnak - sajnos jót is, rosszat is” - összegzett Figueroa.

A kutatók hangsúlyozzák, hogy felfedezéseik nem lettek volna lehetségesek az SCA4-es betegek és családjaik nagylelkűsége nélkül, akik családi anamnéziseik és biológiai mintáik hozzáférhetővé tétele tette lehetségesség azt, hogy összehasonlítsák a betegségben érintett és nem érintett egyének DNS-ét. A családi feljegyzések elég teljesek voltak ahhoz, hogy a kutatók a történelem során vissza tudták követni a betegség eredetét Utahban egy pionír házaspárig, akik az 1840-es években, még a kaliforniai aranyláz előtt költöztek Salt Lake Valleybe.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

After 25 years, researchers uncover genetic cause of rare neurological disease

A GGC-repeat expansion in ZFHX3 encoding polyglycine causes spinocerebellar ataxia type 4 and impairs autophagy

Irodalmi hivatkozás:

GGC expansion in ZFHX3 causes SCA4 and impairs autophagy, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01719-5. www.nature.com/articles/s41588-024-01719-5

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.