Új enzimpótló terápia Pompe-kór kezelésére
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a Pompe-kór kezelésére szolgáló Nexviadyme (avalglükozidáz-alfa) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) július 19-22-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg a II-es típusú glikogéntárolási betegség (Pompe-kór) kezelésére szolgáló Nexviadyme (avalglükozidáz-alfa, 100 mg por koncentrátum oldatos injekcióhoz) készítményre (kérelmező: Genzyme Europe BV). A teljes indikáció szerint az Nexviadyme hosszú távú enzimpótló terápiakánt adható Pompe-kórban szenvedő betegek részére. A készítményt kizárólag Pompe-kór illetve egyéb veleszületett anyagcsere- vagy neuromuszkuláris betegség kezelésében jártas szakorvosok írhatják fel.
Az Egyesült Államokban az FDA 2020. november 18-án döntött a gyógyszerjelölt elsőbbségi felülvizsgálati eljárásban (priority review) történő elbírálásáról, így az engedély kiadásának várható dátuma (PDUFA date) 2021. május 18. lett. Azonban a hatóság a fázis III vizsgálati eredmények elemzése során nem látta egyértelműen bizonyítottnak, hogy a Nexviadyme egyértelműen jobb lenne, mint a szintén a Genzyme által forgalmazott Lumizyme, ezért a döntés időpontját augusztus 18-ára halasztották. Az Európában Myozyme néven forgalmazott Lumizyme szintén a Pompe-betegeknél hiányzó savas alfa-glükozidáz (GAA) enzim mesterséges változata. Az enzim kulcsfontosságú annak megakadályozásában, hogy a glikogén toxikus szintre halmozódjon fel az izomsejtekben.
A hatóanyagról (avalglükozidáz-alfa)
A Nexviadyme hatóanyaga, az avalglükozidáz-alfa (ATC kód: később döntenek róla) egy rekombináns humán alfa-glükozidáz, mely a Pompe-kórban szenvedő betegek szervezete számára külső enzimpótlást biztosít a Genzyme korábban már engedélyezett készítményéhez, a Lumizyme-hez (Myozyme-hez) hasonlóan. A Genzyme a Nexviadyme fejlesztése során úgy módosította a hatóanyagot, hogy annak felvétele gyorsabb legyen, és fokozza a glikogén szervezetből történő kiürülését. A klinikai vizsgálati adatok szerint a készítmény alkalmazásával jelentősen javulnak a beteg légzési funkciói, vitálkapacitása – a kérdés csak az, hogy a korábbi szernél valóban egyértelműen hatásosabbnak, jobbnak tekinthető-e. A leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a túlérzékenységi reakciók (köztük anafilaxiás sokk) valamint az infúzió beadásával kapcsolatosan jelentkező reakciók (viszketés, kiütések, fejfájás, csalánkiütések, kimerültség, émelygés és hidegrázás) voltak.
Az 1981-es alapítású Genzyme-et 2011-ben vásárolta fel a Sanofi, de már az akvizíció előtt a világ harmadik legnagyobb biotechnológiai vállalata volt több mint 11 ezer alkalmazottal.
Klinikai vizsgálatok
Az Egyesült Államokban és Európában a benyújtott kérelmeket két klinikai vizsgálat pozitív adatai támasztották alá: fázis III. COMET (NCT02782741) és a fázis II. mini-COMET (NCT03019406) vizsgálatok. A folyamatban lévő COMET vizsgálatban az avalglükozidáz alfát a Lumizyme-mal hasonlítják össze 100, korábban kezeletlen, 3 éves és idősebb, késői kezdetű Pompe-kórban szenvedő betegnél. A résztvevők randomizáltan kaptak avalglükozidáz alfát vagy Lumizyme-et, mindkettőt közvetlenül a véráramba adva kéthetente 20 mg/kg dózisban, közel egy éven keresztül (49 hétig). Ezt a kezdeti kezelési időszakot követően a betegeket meghívták, hogy csatlakozzanak a vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszához, ahol több mint 4,5 éves (240 hét) kezelésben részesülnek – ez a vizsgálat várhatóan 2024 szeptemberében zárul majd le.
A COMET vizsgálat adatai a 49. hétig jelentős javulást mutattak a légzőizom-funkció és a mobilitás tekintetében az avalglükozidáz-alfával kezelt betegeknél, ami alátámasztja, hogy a terápia legalábbis nem rosszabb (non-inferior) a Lumizyme-hez képest. Az alsó végtagi izomerő, az életminőség-javulás valamint a biztonságossági profil a két terápia tekintetében hasonlónak mutatkozott.
A vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában a Lumizyme-ről az avalglükozidáz alfára váltó 20 beteg előzetes adatai jobb tüdőfunkciót és mobilitást mutattak a 97. héten. A hároméves Mini-COMET vizsgálat az avalglükozidáz alfa biztonságosságát és előzetes hatékonyságát vizsgálja 22 gyermek és serdülő gyermek és serdülő esetében, akiknél a Pompe-kór már csecsemőkorban megjelent. Mind a 22 beteget korábban Lumizyme-mal kezelték, de nem reagáltak megfelelően. A gyermekeket 20 vagy 40 mg/kg kéthetente adott avalglükozidáz-alfára, és a hat hónapos adatok azt mutatták, hogy az avalglükozidáz alfa mindkét adagja jól tolerálható volt, súlyos mellékhatások nélkül. Az alfa-avaglükozidázzal kezelt gyermekeknél a betegség biomarkereinek, a kreatin-kináznak és a hexóz (vagy glükóz) tetraszacharidnak a szintje is alacsonyabb vagy stabil maradt.
A Pompe-kórról röviden
A Pompe-kór egy örökletes rendellenesség, amelyet a glikogén nevű összetett cukor felhalmozódása okoz a szervezet sejtjeiben. A glikogén felhalmozódása bizonyos szervekben és szövetekben, különösen az izmokban jelentősen rontja azok funkcióit. A kutatók a Pompe-kór három típusát írták le, amelyek súlyosságukban és megjelenési korukban különböznek egymástól. Ezeket a típusokat klasszikus, csecsemőkori kezdetű, nem klasszikus, csecsemőkori kezdetű és késői kezdetű típusoknak nevezik. A csecsemőkori kezdetű Pompe-kór klasszikus formája a születés után néhány hónappal kezdődik. Az ebben a betegségben szenvedő csecsemőknél jellemzően izomgyengeség, gyenge izomtónus, megnagyobbodott máj és szívproblémák fordulnak elő. A csecsemők testsúlya nem gyarapszik megfelelően, és nem nőnek az elvárt ütemben, valamint légzési problémáik is lehetnek. Ha nem kezelik, a Pompe-kór ezen formája az élet első évében szívelégtelenség miatt halálhoz vezet.
A csecsemőkori Pompe-kór nem klasszikus formája általában 1 éves életkorig jelentkezik. Jellemzője a késleltetett motoros képességek (például a gurulás és az ülés) és a progresszív izomgyengeség. A szív rendellenesen nagy lehet (kardiomegália), de az érintetteknél általában nem alakul ki szívelégtelenség. Az izomgyengeség ebben a betegségben súlyos légzési problémákhoz vezet, és a legtöbb nem klasszikus, csecsemőkori kezdetű Pompe-kórban szenvedő gyermek csak a korai gyermekkoráig él.
A Pompe-kór késői megjelenésű típusa csak a gyermekkor, a serdülőkor vagy a felnőttkor későbbi szakaszában válik nyilvánvalóvá. A késői kezdetű Pompe-kór általában enyhébb, mint a betegség csecsemőkori kezdetű formái, és kisebb valószínűséggel érinti a szívet. A legtöbb késői kezdetű Pompe-kórban szenvedő egyénnél progresszív izomgyengeség jelentkezik, különösen a lábakban és a törzsben, beleértve a légzést irányító izmokat is. A betegség előrehaladtával a légzési problémák légzési elégtelenséghez vezethetnek.
A betegség igen ritka, előfordulási aránya 1: 40 ezerhez, de különböző etnikai csoportok között igen nagy eltéréseket mutat (az Egyesült Államokban becslések szerint 3500 embert érint).
A Pompe-kórt hátterében a GAA gén autoszomális recesszív módon öröklődő mutációi állnak. A GAA gén a savas alfa-glükozidáz (más néven savas maltáz) nevű enzim előállítását kódolja. Ez az enzim a lizoszómákban aktív, ahol a glikogént egy egyszerűbb cukorrá, glükózzá bontja le, amely a legtöbb sejt fő energiaforrása. A GAA gén mutációi megakadályozzák, hogy a savas alfa-glükozidáz hatékonyan lebontsa a glikogént, ami lehetővé teszi, hogy ez a cukor toxikus szintre akkumulálódjon.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a júliusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 19-22 July 2021
CHMP summary of positive opinion for Nexviadyme
FDA grants priority review for avalglucosidase alfa, a potential new therapy for Pompe disease
FDA Extends Review of Avalglucosidase Alfa, Next-gen ERT, Into August
