Új hasnyálmirigy tumor elleni szert vizsgál az FDA
Az FDA ritka betegségek gyógyszere minősítést adott a neuroendokrin tumorok kezelésére fejlesztett szurufatinib hatóanyagnak, mellyel Kínában is folynak klinikai vizsgálatok.
- A kissejtes tüdőrák kezelésének újdonságai
- Az onkokardiológia aktualitásai
- A patológus szerepe a neuroendokrin tumorok diagnosztikájában
- Neuroendokrin tumor a gasztroenterológiában
- Neuroendokrin tumorok az endokrinológus szemével
- A GEP-NET tumorok kezelésével kapcsolatos gyakorlati kérdések, a terápiamegválasztás szempontjai
A Hutchison China MediTech („Chi-Med”) november 24-én hozta nyilvánosságra, hogy az FDA ritka betegségek gyógyszere minősítést („orphan drug” designation) adott szurufatinib hatóanyagú, a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai kezelésére szánt vizsgálati készítményének.
A vizsgálati hatóanyagról (szurufatinib)
A szurufatinib (HMPL-012 vagy korábbi nevén szulfatinib) egy új, orálisan adagolható angio-immunokináz-gátló, a Chi-Med saját fejlesztése, mely szelektíven gátolja VEGFR és FGFR receptorokkal asszociált tirozin-kináz aktivitást. Ezzel gátolja mind az angiogenezist, mind pedig a tumor-asszociált makrofágokat reguláló kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R). Ez a kettős hatásmechanizmus igen alkalmassá teszi más immunterápiákkal kombinációban történő alkalmazásra, és Kínában már folyamatban van két klinikai vizsgálat is.
A SANET klinikai vizsgálatokról
A szurufatinib alkalmazását jelenleg több folyamatban lévő vizsgálatban elemzik önmagában és kombinációban is, továbbá a közeljövőben újabb klinikai vizsgálatok indítását tervezik Európában és az Egyesült Államokban. Ezek a vizsgálatok a következők:
SANET-ep: a vizsgálatot 2015-ben indították Kínában, a szer nem hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére történő alkalmazhatóságának kutatására. Most fázis III szakaszban tart, olyan betegek bevonásával, akik számára nincs más terápiás lehetőség. Júniusban egy köztes adatelemzést hoztak nyilvánosságra, mely szerint a vizsgálatban sikerült elérni az elsődleges végpontot, ami a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) volt.
SANET-p (NCT02589821): ez a vizsgálat egy évvel később, 2016-ban indult, szintén Kínában, a szurufatinibnek a hasnyálmirigy előrehaladott neuroendokrin daganatainak kezelésére történő alkalmazhatóságára, szintén a PFS az elsődleges végpont. Az első köztes eredmények 2020 első félévében várhatók.
Szurufanib-kapecitabin összehasonlító vizsgálat (NCT03873532): a fázis IIb/III vizsgálat idén márciusban indult 298 olyan beteg bevonásával, akiknél az epevezetékben diagnosztizált tumorok az első vonalbeli kemoterápiás kezelés ellenére is progressziót mutattak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS, overall survival).
Immunterápiás szerkombinációs vizsgálatok: 2018 novemberében Kínában indult az első vizsgálat a Shanghai Junshi Biosciences által kifejlesztett PD-1-gátló monoklonális antitesttel kombinációban, majd idén szeptemberben az Innovent Biologics Inc. Tyvyt® nevű készítményével kombináltan (szintén PD-1-gátló).
A fent említettek mellett tervezik egy amerikai regisztrációs vizsgálat indítását, és az Egyesült Államokban már folyamatban van egy fázis Ib vizsgálat (NCT02549937), mely egy dóziskereső vizsgálat előrehaladott szolid tumorok esetében.
A neuroendokrin tumorokról
A neuroendokrin tumorok hámeredetű, potenciálisan rosszindulatú, ritka daganatok. Leggyakrabban a gyomor-bél rendszerben és a hasnyálmirigyben (74%), valamint a hörgőkben (25%) fordulnak elő, 1%-uk egyéb szervekben (gége, csecsemőmirigy, epehólyag, epeutak, máj, lép, petefészek, here, emlő) jelenik meg. Észak-amerikai és európai regiszterek adatai szerint a daganatok előfordulási gyakorisága a gasztroenteropankreatikus (GEP) daganatokra vonatkozóan 2–3,5/100 000 fő/év, a tüdőben 1,35/100000 fő/év. A diagnózis idején a betegek átlagéletkora a hatodik életévtizedben van. A daganatok a szervezet diffúz neuroendokrin sejtrendszeréből származnak, ezért endokrin és neurális markerek egyaránt kifejeződnek bennük. A neuroendokrin tumorsejtek egyedülálló sajátossága, hogy biogén aminok és jellegzetes peptidek (neuronspecifikus enoláz, szinaptofizin, chromogranin A [CgA], B, C), bizonyos esetekben hormonok előállítására, tárolására és szekréciójára képesek. A neuroendokrin daganatok tünetei nem specifikusak, a betegek kivizsgálása során sokszor éveket (egyes leírások szerint átlagosan 9 évet) késik a helyes diagnózis. Ez különösen fontos gyakorlati problémát jelent, mivel egyes leírások szerint az igazolt neuroendokrin daganatok 60–80%-a már áttétes betegségként kerül felismerésre. A disszeminált daganatok esetében azonban jelenleg nem ismert olyan terápiás eljárás, amely a betegség végleges gyógyulását eredményezné, ezért különösen fontos kihívás, hogy ezek a daganatok még nem áttétes tumorként kerüljenek felismerésre, amikor radikális sebészeti beavatkozással, valamint specifikus gyógyszeres és radioterápiával a végleges gyógyulás esélye jóval nagyobb. Az utóbbi időben a diagnosztikus eljárások fejlődése jelentősen megnövelte a daganatok azonosításának eredményességét, amihez hozzájárult a daganatok biokémiai markereinek pontosabb megismerése is.
A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak epidemiológiáját tekintve két betegcsoport különíthető el: a sporadikusan kialakuló tumor és az autoszomális, dominánsan öröklődő forma, amely a multiplex endokrin neoplázia (MEN-1 típus) szindróma részeként jelenik meg.
• A sporadikus endokrin daganat a 4. és 5. életévtizedben a leggyakoribb, leírtak azonban már gyermek- és időskorban kialakuló tumort is. A betegek szociális és gazdasági környezete, etnikuma nem befolyásolja a tumor gyakoriságát, a nemek között azonban van különbség, nőknél ugyanis gyakrabban észlelhető. A daganatok általában szoliterek, de előfordul multiplex tumor is, különösen a gasztrinomák esetében.
• A multiplex endokrin neoplázia szindróma tüneteként a hasnyálmirigyben megjelenő neuroendokrin daganat többnyire multiplex lokalizációjú, jellemzően gyermekkorban, illetve korai felnőttkorban jelenik meg mindkét nemnél, azonos arányban. A MEN-1 szindróma a hasnyálmirigy-érintettséggel nem összefüggő egyéb endokrin eltérésekkel jelentkezik.
A neuroendokrin hasnyálmirigy-tumorok tipikusan lassan növekvő daganatok. A daganat nagysága (>2 cm), a proliferációs ráta (>2%), valamint az érinvázió jelenléte befolyásolják a tumor prognózisát. A malignus daganatok elsőként a környező nyirokcsomókba és a májba adnak áttétet. A csontokban a betegség késői szakaszában jelenik csak meg, a tüdő- és az agyi metasztázis pedig igen ritka. Az esetek közel felében a tumor hormonálisan inaktív, ilyenkor a hasnyálmirigy polipeptidkoncentrációja megnövekedhet, a többi tumormarker koncentrációja gyakran normális. A CgA szérumszintje elsősorban rosszindulatú tumor esetében magasabb. A hormonálisan aktív hasnyálmirigy-daganatok közül az inzulinóma és a gasztrinóma a leggyakoribb. Az inzulinómák 80%-a jó prognózisú daganat, ritkán MEN-I-szindróma részeként fejlődik ki. A laboratóriumi diagnózis az alacsony vércukor-koncentráció mellett mérhető nagy mennyiségű inzulin, proinzulin és C-peptid kimutatásán alapul. A diagnózisalkotást segíti a 72 órás standard éhezési teszt elvégzése. Az éhezés során kóros esetben tünetekkel járó hipoglikémia provokálódik. A rosszullét alkalmával vérmintát kell venni vércukor-, széruminzulin-, szérum-C-peptid- és szérumproinzulin-meghatározásra. Amennyiben a fenti eltérések igazolódnak, biztossá válik az inzulinóma diagnózisa. A CgA koncentrációja elsősorban malignus daganatok esetében növekszik meg. A gasztrinómák harmada MEN-I-szindrómához csatlakozik, ezenkívül az esetek több mint fele malignus kórlefolyást mutat. A daganatok mérete azonban gyakran a radiológiai kimutathatóság határa alatt marad, így gyanú esetén a helyes diagnózist sokszor csak laboratóriumi módszerekkel lehet felállítani. A gasztrinómák legfontosabb gyanújele a terápiarefrakter fekélybetegség kialakulása. A betegekben Helicobacter pylori fertőzés nem mutatható ki, ugyanakkor a gyomor, a duodenum és a jejunum kezdeti szakaszán bárhol ismételten fekélyesedés alakul ki a hiperaciditás következtében.
A neuroendokrin tumorok kezelésében a tumor sebészi eltávolítása a cél. A konzervatív kezelési mód a sebészi eljárás sikertelensége, valamint a metasztatizáló daganat esetén indokolt. Mivel e tumorok többnyire lassan nőnek, a betegség prognózisát elsősorban nem a daganat kiterjedtsége, hanem a metasztatizáló képesség, valamint a termelt hormon szövet- és szervkárosító hatása szabja meg.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Chi-Med Announces NDA Acceptance in China for Surufatinib in Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors
Chi-Med Announces NDA Acceptance in China for Surufatinib in Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors
China’s regulator accepts surufatinib NDA in non-pancreatic neuroendocrine tumors
Chinese Authorities Accept Chi-Med Application for Surufatinib
Biokémiai markerek jelentősége a neuroendokrin daganatok felismerésében és a betegek követésében
Phase III Study of Surufatinib in Treating Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors
A Trial Evaluating Surufatinib Efficacy and Safety in Biliary Tract Carcinoma Patients
