Új jövőbeni szer a malignus vérképzőszervi betegségek kezelésében?

Az American Association for Cancer Research 2014. évi kongresszusán bemutatott I. fázisú vizsgálati eredmények szerint az AG-221 név alatt fejlesztett új gyógyszermolekula hatásosnak bizonyul a 2-es típusú izocitrát-dehidrogenáz (IDH) enzim mutáns formájának expressziójával járó malignus vérképzőszervi betegségek – köztük is elsősorban az akut myeloid leukaemia (AML) – terápiájában. Az I. fázisú vizsgálatban az értékelhető 7 beteg közül hatnál objektív terápiás választ mutattak ki. Ötüknél teljes remissziót észleltek, a vérlemezkeszám teljes vagy részleges (< 100 000/ml) helyreállásával kísérve. A remisszióval reagáló betegek csontvelőjében kóros blasztsejtek jelenléte nem volt kimutatható.

Az AG-221 egy új gyógyszercsoport első képviselője. Célmolekulája, az IDH enzim a citromsavciklus egyik fontos metabolikus enzime. A szervezetben három típusa fordul elő: az IDH1 a citoplazmában és a peroxiszómákban, az IDH2 és az IDH3 a mitokondriumokban található meg. Az IDH1 és az IDH2 molekulákat kódoló gének mutációi feltehetően szerepet játszanak az akut myeloid leukaemia több típusának létrejöttében. A daganatos elváltozásokkal kapcsolatba hozható IDH-mutációk következtében fokozódik a 2-hidroxi-glutarát-termelődés, ami vélhetően epigenetikai módosulást idéz elő a myeloid prekurzorsejtekben és így kóros sejtdifferenciálódást eredményez. Az IDH2 mutációi számos szolid tumor (például chondrosarcoma, glioblastoma) és rosszindulatú hematológiai kórkép esetén kimutathatók; az AML eseteinek mintegy 10–15 százalékában, a myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek 5 százalékánál felfedezhetők. Az AG-221 a mutáns IDH2 enzimfehérje hatásos és reverzíbilis gátlószere. A preklinikai vizsgálatokban jelentősen visszafogta a 2-hidroxi-glutarát-szintézist és dózisfüggően javította a túlélést, és az eddigi eredmények tanúsága szerint az első humán vizsgálatban is hatásosnak mutatkozik.

Az új IDH2-gátló biztonságosságának, farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzőinek, valamint klinikai hatásának értékelésére szolgáló I. fázisú vizsgálatba 21 AML-ben és 1 myelodysplasiás szindrómában szenvedő beteget vontak be, akik mindegyikénél genetikai vizsgálattal igazolták az IDH2-mutációk jelenlétét. A betegeket az új szer négyféle perorális adagjának valamelyikével kezelték (naponta 2×30 mg, 2×50 mg, 2×75 mg vagy 1×100 mg). A most bemutatott eredmények egyelőre 10 betegről adnak információt – közülük 5 férfi és 5 nő; medián életkoruk 62,5 év; a korábbi kezelési ciklusok medián száma 2 (egyénenként 1–4); 1 betegnél allogén csontvelő-transzplantációt követően észleltek relapszust. Öt beteget a 30 mg-os, másik 5-öt az 50 mg-os dózissal kezeltek.

Három főnél az alapbetegségből eredően kialakuló szepszis miatt a terápiás válasz nem volt értékelhető. A 30 mg-os adag ágán egy, az 50 mg-os dózissal kezelt csoportban két betegnél mutattak ki teljes remissziót, és további 2 betegnél észleltek teljes remissziót úgy, hogy azt a trombocitaszám helyreállása nem kísérte. Progresszió egyetlen résztvevőnél fordult elő a kezelés során. A terápia hatására számottevően csökkent a 2-hidroxi-glutarát szérumszintje: az IDH2-mutáció típusától függően 50 százalékkal (R172K mutáció) vagy több mint 90 százalékkal (R140Q mutáció). A betegek általánosságban jól tolerálták a kezelést. A terápiával esetlegesen összefüggésben álló súlyos nemkívánatos hatás két betegnél jelentkezett (egyiküknél 2-es súlyosságú hyperleukocytosis, a másik esetben 3-as súlyosságú zavartság lépett fel). A szepszissel diagnosztizált három beteg mindegyike elhalálozott; a kutatók megítélése szerint egy esetben nem zárható ki, hogy a halál bekövetkezése kapcsolatban állt a kezeléssel.

Mindent összevetve, a vizsgálatot vezető dr. Eytan M. Stein, a New York-i Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hematológus szakorvosa egyedülállónak értékeli az eddigi vizsgálati eredményeket. A kezelt betegek egyikénél a csontvelő-átültetést követően észlelt relapszus után tapasztaltak teljes remissziót, amire az ilyen, kifejezetten rossz prognózisú esetekben ritkán van példa – magyarázza. További előnye, hogy a hatásosság már a vizsgált legkisebb adag esetében is megmutatkozott. Emellett a kezelés jól tolerálható, ami azért is nagy jelentőségű, mert lehetőséget ad arra, hogy különféle kombinációs stratégiák részeként is kipróbálják alkalmazását.

Mindazonáltal, számos kérdés vár még megválaszolásra – intenek óva a kutatók az elhamarkodott következtetések levonásától. Egyelőre nem tudjuk, mennyire tartós a remisszió a már kiújult vagy más kezelési módokra refrakter malignus vérképzőszervi betegségekben, vagy akár a korábban még nem kezelt idős betegek esetében. A kezelés esetleges késői nemkívánatos hatásait vagy az agresszívebb viselkedést eredményező mutációk jelenlétében kifejtett hatásosságát szintén vizsgálni kell, az eddig elért eredmények azonban mindenképpen ígéretesek – összegzi a még előttük álló feladatokat a kutatócsoport. További betegek bevonásával folytatódik az újabb dózisok és adagolási sémák vizsgálata, és a kutatási tervek szerint a kombinációs alkalmazás vizsgálatára is sor kerül. Mindemellett az IDH2 gén mutációjával jellemezhető egyéb rosszindulatú hematológiai betegségek és szolid tumorok terápiájában is tanulmányozni kívánják az új szert.