Új készítmény cisztás fibrózis kezelésére
Az EMA (CHMP) pozitívan véleményezte a 12 évesnél idősebbek cisztás fibrózisának kezelésére szolgáló Kaftrio készítményt, amit az FDA már korábban befogadott.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) június 25-én pozitív véleményt fogalmazott meg a cisztás fibrózis kezelésére szolgáló Kaftrio (filmbevonatú tabletta, 100 mg elexakaftor, 50 mg tezakaftor, 75 mg ivakaftor) készítmény forgalomba hozatali engedélyének kiadására (kérelmező: Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited). Az Egyesült Államokban az FDA már 2019. október 21-én engedélyezte a szert Trikafta néven, és mivel egy jelenleg gyógyíthatatlan betegség kezelésére alkalmas készítményről van szó, a Vertex Pharmaceuticals számára a hatóság az összes olyan kedvezményt biztosította, amely a gyorsabb engedélyeztetéshez szükséges (priority review, fast track és breakthrough therapy minősítések. Európában a Kaftrio korábban már megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést, és az EMA is gyorsított eljárásban (accelerated assessment) vizsgálta volna a szert, ám a kérelmező egy 3 hónapos szünetet („clock stop”) kért, így végül a gyorsított engedélyezés feltételei nem teljesültek.
A Kaftrio 12 éves vagy idősebb betegeknél alkalmazható cisztás fibrózis kezelésére olyan esetekben, amikor a beteg homozigóta F508del mutációt hordoz, vagy a CTFR gén F508del mutációjára heterozigóta, minimális funkciómutációval (MF).
A hatóanyagokról (elexakaftor, tezakaftor, ivakaftor)
A CFTR fehérje egy klorid-csatorna, amely számos szerv epitéliális sejtjeinek felszínén megtalálható. Az F508del mutáció többféle módon befolyásolja a CFTR fehérjét, elsősorban a celluláris feldolgozást és transzportot károsítja, aminek következtében csökken a CFTR mennyisége a sejtfelszínen. A sejtfelszínt elérő F508del-CFTR fehérje csatornanyitási valószínűsége - a károsodott a csatornanyitási [gating] funkció következtében - alacsony.
Napjainkban a cisztás fibrózis gyógyításában a célzott terápiás fejlesztéseknek három fő iránya van: a potencírozó, a korrektor és az olvasást segítő („read-through”) molekulák keresése. A Kaftrio hatóanyagai közül az ivakaftor egy úgynevezett potencírozószer, mely a már sejtfelszínen expresszált CFTR hatékonyságát javítja, mivel potenciálja a CFTR-t, ami a sejtfelszíni CFTR fehérje csatornanyitási valószínűségének növelésével elősegíti a fokozott kloridtranszportot. A tezakaftor egy korrektor molekula, amely a mutáns CTFR fehérje processzálásában és membránokba juttatásában nyújt segítséget. Az elexakaftor szintén egy korrektor molekula, ám hatásmechanizmusában és szerkezetében is eltér a tezakaftortól. Új generációs korrektor molekulaként hivatkoznak rá, mivel kifejezetten arra fejlesztették a még klinikai vizsgálatok alatt álló bamokaftorral együtt, hogy heterozigóta F508del mutációt hordozó betegeknél vagy fehérjét egyáltalán nem termelő CTFR gént eredményező hiba esetén is alkalmazható legyen. A hármas hatóanyag-kombináció becslések szerint a cisztás fibrózisban szenvedő betegpopuláció 70-90%-ánál bizonyulhat hatásosnak (a CTFR génnek több mint 2000 különböző genetikai variánsa szerepel a hivatalos adatbázisokban).
Klinikai vizsgálatok
A CHMP a feltételes forgalomba hozatali engedély kiadására vonatkozó pozitív ajánlását két, összesen több mint 500 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki. Az EXPAND és EVLOLVE vizsgálatokról egy korábbi cikkünkben már említést tettünk (A cisztás fibrózis újabb gyógyszere?), ezekben azonban még csak kettős hatóanyag-kombinációt (tezakaftor+ivakaftor) teszteltek. A mostani fázis III, randomizált kettős-vak vizsgálatok közül az egyik (NCT03525548) a homozigóta, míg a másik (NCT03525444) vizsgálat a heterozigóta F508del mutáció esetében értékelte a hármas hatóanyag-kombináció alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja a ppFEV1 értékben, azaz a forszírozott kilégzési volumen (a maximális sebességű kilégzés első másodpercében a légutakat elhagyó levegő térfogata) értékében bekövetkezett változás volt a vizsgálat 4. hetén. A másodlagos végpontok között egyebek mellett az izzadtság kloridszintjének változása, valamint egy, kifejezetten a cisztás fibrózisos betegek légzését pontozó életminőségi kérdőív (CFQ-R) értékeinek változása szerepelt. A Kaftrio a két vizsgálatban 14,3%-kal (heterozigóta) illetve 10%-kal (homozigóta) javította a tüdőfunkciót mérő ppFEV1 értéket, és 41,8 (heterozigóta) illetve 45,1 mmol/l (homozigóta) csökkenést eredményezett a verejték kloridkoncentrációjában. A Kaftrio leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás (17,3%), a hasmenés (12,9%) és a felsőlégúti fertőzések (11,9%) voltak.
A cisztás fibrózisról (CF)
A jelenlegi ismereteink szerint gyógyíthatatlan cisztás fibrózisról és diagnózisáról valamint kezelési lehetőségeiről korábbi cikkünkben számoltunk be részletesen: A cystás fibrosis diagnosztikája, terápiája és szűrése. A ritka, életet veszélyeztető genetikai rendellenesség az Európai Unió országaiban egyes becslések szerint valamivel több mint 42 ezer embert érint, Magyarországon a European Cystic Fibrosis Society (ECFS) 2017-ben publikált adatai szerint 558 regisztrált CF beteget tartanak nyilván. A WHO adatai szerint megbetegedés világszerte 70 ezer embert érint, az Európai Unióban átlagosan minden 2-3000. terhességből születik egy beteg gyermek.
60 évvel ezelőtt a CF-betegek várható élettartama körülbelül 5 év volt. Jelenleg a javuló kezelési lehetőségek és újabb gyógyszerek hatására a betegek akár 50 éves, vagy még magasabb korukig is élhetnek. Mindazonáltal a világban a betegek körében körülbelül 31 év az átlagéletkor (a legmagasabb Kanadában, 47,7 év), Magyarországon a CF-es betegek átlagéletkora viszont csak 17,7 év. Az egyik, valószínűsíthetően CF-ben szenvedő híres beteg Fréderic Chopin zeneszerző és zongoravirtuóz volt, bár az orvostudomány akkori állása szerint halálának okaként a tuberkulózist jelölték meg (a CF önálló kórképként csak az 1960-as évektől vált ismertté, és a betegséget kiváltó gént csak 1989-ben azonosították). Chopin 170 cm magas volt és testsúlya egész életében 45 kg alatt maradt. Súlyosan alacsony testsúlyát részint a gyakori légúti fertőzések okozhatták, részint pedig az be, hogy szervezete nem emésztette meg az ételeket. Tünetként krónikus köhögését jegyezték fel, amely reggelente volt a legrosszabb. Több akut, súlyos felső- és alsó légúti fertőzésen is átesett, ezek leginkább telente jelentkeztek nagyon súlyos formában. Boncolásakor kiderült, hogy a tüdejében bekövetkezett változások nem voltak összhangban a tuberkulózissal. Ez a felfedezés arra enged következtetni, hogy a cisztás fibrózis okozhatta a zeneszerző betegségét és halálát, amit megerősíteni látszik, hogy Chopin nővére, Emily 14 évesen halt meg, valószínűleg ő is cisztás fibrózisban.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a júniusi ülésen hozott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New medicine for cystic fibrosis patients
CHMP Gives Positive Opinion to Vertex’s Triple Combination Therapy Kaftrio
Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
Trikafta wins FDA approval for CF
“Mi a manó?” – érdekességek a cisztás fibrózisról
A Study of VX-445 Combination Therapy in CF Subjects Homozygous for F508del (F/F)
#NACFC2018 — Vertex Presents Latest Clinical Data on CFTR Modulators
PubChem – Elexacaftor (compound)
PubChem – Bamocaftor (compound)
