A cisztás fibrózis újabb gyógyszere?

A cisztás fibrózis vagy más néven mukoviszcidózis a leggyakoribb genetikai megbetegedés, átlagosan minden 4000 újszülöttből 1-2 kicsi mutatja a betegség tüneteit, de a hibás gént hordozók száma ennek kétszerese. A betegség gyakoriságának oka, hogy a humán genom egyik legnagyobb génje, a CFTR gén mutációi miatt alakul ki. A CFTR génnek eddig már több mint 500 mutációja ismert. A gén a külső elválasztású mirigyek kivezető csövének hámjában elhelyezkedő ún. CFTR (cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor) fehérjét kódol. Egy 7 transzmembrán régióból álló ún. G fehérjén keresztül érkező jel hatására a ciklikus AMP (cAMP) szintje megemelkedik, ez aktiválja a protein kináz A (PKA) fehérjét, amely foszforilálja, és így nyitott állapotba hozza a dimer CFTR csatornát. A nyitott CTFR kloridion-csatornán keresztül tudnak távozni a kloridionok a mirigy üregébe, azonos mennyiségű víz és nátriumion kíséretében, ezzel biztosítva a nyák megfelelő viszkozitását. A betegségben a CFTR fehérje hiányzik, kóros, vagy nem működik megfelelően, így nem jut ki kloridion, nátriumion és víz, azaz a nyák besűrűsödik. A sűrű nyák pedig megfelelő táptalajt nyújt a fertőzéseknek. A rendelkezésre álló gyógyszeres terápiák, életmód- és sportolási javaslatok ellenére a betegek várható élettartama nem éri el a 40 évet.

Az élet kezdetén a besűrűsödött széklet okozta bélproblémák és a nagyon sós verejték, fél éves kor után pedig a gyakori légúti fertőzések keltik fel a betegség gyanúját. A légutak nyáktermelő mirigyei kórosan sűrű váladékot termelnek, amely eltömeszelheti a légutakat, állandó köhögést okozva és elősegítve a baktériumok elszaporodását: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia és Haemophilus influenzae telepszik meg a beteg bronchusainak biofilmjében, visszatérő bronchitist és pneumóniát okozva. A hörgők falát ért károsodás miatt súlyos és végleges hörgőtágulat (bronchiectasia), és gyulladás lép fel.

A nyák oldására a betegeknek rendszeresen sót, actil-ciszteint vagy ambroxolt kell inhalálniuk, visszatérő fertőzés esetén pedig nagy dózisban antibiotikumot szedniük. A bronchodilatátorok, így a ipratropium bromid, salbutamol és a fenoterol javítják a tüdőfunkciót, ha azonban ezek nem segítenek, a beteg tartós oxigénterápiát kap.

A hasnyálmirigy alulműködése miatt a betegeknek krónikus hasmenésük és zsíros székletük van, a tápanyagok rossz hasznosulása miatt pedig gyakran alultápláltak. Ilyenkor magas kalóriatartalmú étrendet kell tartani és a hasnyálmirigy emésztőenzimjeit az étkezések alatt pótolni kell. Bélelzáródás (ileus) esetén sebészi megoldás szükséges. A hasnyálmirigy kötőszövetes elfajulása miatt cukorbetegség alakulhat ki, ekkor  azonnal inzulin kezelés szükséges.

A mukoviszcidózis viszonylag késői szövődménye a csontritkulás, ez azonban nem a tápanyagok elégtelen felszívódásának, hanem a csontbontást végző osteoclast sejtek fokozott aktivitásának következménye. Ilyenkor biszfoszfonátok, stroncium és teriparatid adandó.

A terápiás megközelítések célja a tünetek enyhítése. Eric Alton (Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust, London) 2 éve felvetette a génterápia elvi lehetőségét. Fázis 2 vizsgálatának eredményei azonban messze elmaradtak a várakozástól, a kezelt betegeknek alig valamit javult jobban a tüdőfunkciója, mint azoknak, akik placebót kaptak.

A kutatóknak most sikerült olyan gyógyszereket kifejleszteniük, amelyek bizonyos mértékig képesek helyreállítani a hibás CFTR-fehérjét. Ez a betegspecifikus megközelítés a betegséget okozó mutáció fajtájához igazodik.

Az egyik ilyen személyre szabott gyógyszer a 2012-ben bevezetett ivacaftor, amely a 3-as osztályba tartozó mutáció (G551D) esetén vethető be A szer a mutáció következtében hibásan működő kloridion csatorna hosszabb idejű kinyílását eredményezi, ily módon több kloridion átáramlását teszi lehetővé.

A leggyakoribb, 71,8%-ban előforduló mutáció a súlyosabb 2-es osztályba tartozó ΔF508 mutáció, ekkor a gén 508-as helyén egy fenilalanin aminósav hiányzik, melynek következtében a sejtben képződő CFTR fehérje nem tudja a megfelelő térszerkezetet felvenni, ennek következtében nem alakul ki megfelelően működő kloridion csatorna. Ebben a genetikai hibában 2 gyógyszer együttes bevetése hoz némi javulást. A lumacaftor szer viszont segíti CFTR fehérje megfelelő térszerkezetének kialakulását. A fehérje így eljut a sejtmembránba, ahol az ivaflucor kinyitja az ioncsatornát. Az így elért hatás azonban nagyon szerény. Talán a 2 szer interakciója, talán a (a citokróm P450-3A4 enzimen keresztüli) közös lebomlási út miatt. És a mellékhatások: diszpnoé, májkárosodás, interakciók egyéb szerekkel sem elhanyagolhatóak.

Az újabban kifejlesztett tezacaftort szintén kombinációs terápiában, az ivacaftorral együtt adva tanulmányozták két fázis 3 vizsgálatban, ΔF508 mutációt hordozó betegekben. Az EVOLVE vizsgálatban 509 gyermek vett részt, mindannyian 12 évesnél idősebbek. Tezacaftort és ivacaftort vagy placebót kaptak. A 24 hetes vizsgálatot befejező 475 gyermek első másodperc alatt kilégzett levegő mennyiségével (FEV1) jellemzett tüdőfunkciója abszolút értékben 4,0%-kal, relatív értékben 6,8%-kal javult, exacerbáció pedig 35%-kal kevesebbszer fordult elő náluk.

Az EXPAND vizsgálat szintén 12 évesnél idősebb ΔF508 mutációt hordozó betegei közül 162-en tezacaftort és ivacaftort, 157-en csak ivacaftort és 162-en placebót kaptak. Nyolc hét múltán a FEV1 érték a placebóval kezeltekkel összehasonlítva 6,8%-kal javult a kombinált terápiát kapott csoportban és 4,7%-kal az ivacaftor adása esetén.

A mellékhatások mindkét vizsgálatban enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak voltak: ilyenkor az exacerbációkat vérköpés (haemoptysis), láz, fejfájás, fertőzések, orr- és torokgyulladás, fáradtság és több köpet (sputum) termelődése kísérte. Az EVOLVE és EXPAND vizsgálatokból nem derült ki, hogy az önmagában vagy az ivacaftorral kombinációban adott tezacaftor hatékonyabb-e, mint a már engedélyezett lumacaftor/ivacaftor kombináció, hisz nem történt közvetlen összehasonlítás. Ennek ellenére a szert gyártó Vertex mind USA-ban, mind Európában benyújtotta engedélyezési kérelmét a hatóságoknak, és ezzel egyidőben tesztelni szeretné a hármas kombináció hatását.