Senexin A: új szer a kemoterápia mellékhatásainak csökkentésére
Dél-karolinai kutatók új gyógyszercsoportot fejlesztettek ki, mely alkalmas lehet a kemoterápia sejtkárosító hatása okozta mellékhatások csökkentésére. Egyelőre úgy tűnik, hogy az új szer a rosszindulatú daganatok különféle formáiban javíthatja a kemoterápia hatásfokát és megnyújthatja a remisszió időtartamát, sőt akár az idősödéssel összefüggő egyes betegségek, például az Alzheimer-kór kezelésében is hasznos lehet.
A dél-karolinai gyógyszerészkar Igor Roninson vezette munkacsoportja így nyilatkozott felfedezésükről: „A rákbetegség terápiájában hagyományosan használt módszerek – bár alapvetően fontosak a jó terápiás eredmény eléréséhez, de – az egészséges sejtek károsítása révén közvetetten elősegítik a kezelés ellenére is túlélő daganatsejtek növekedését. Olyan módszert kell hát találnunk, mely megszakítja ezt a folyamatot.”
A p21-től a senexin A-ig
A mostani kutatások kiindulópontját Roninson egy korábbi, 2000-ben végzett vizsgálata képezte, amikor az athéni egyetem munkatársaival együttműködésben felfedezték a p21-et. Ez egy olyan fehérje, mely megállítja a károsodott és öregedő sejtek osztódását, és többféle olyan protein termelődését serkenti, melyek szerepet játszanak Alzheimer-kórban, a rosszindulatú tumorok különböző formáiban, illetve egyéb, az idősödés folyamatára visszavezethető betegségekben. A kutatók most bizonyítékokat találtak arra, hogy a p21 protein – melyről ismert, hogy a CDK család más tagjainak működését gátolja – valójában elősegíti a CDK8-aktivitást és serkenti a CDK8 szabályozása alatt álló géneket.
A hagyományos tumorellenes szerek paradox módon a rákbetegség aktivitását is erősítik – részben azáltal, hogy nemcsak a daganatsejteket pusztítják el, hanem az ép szöveteket is károsítják. Ez utóbbi hatás egy sor változásban, köztük a sejtek öregedésének felgyorsulásában is megmutatkozhat. A sejtek öregedését részben olyan kromoszómaváltozások indíthatják el, melyek a természetes idősödés velejárói, de kiindulópontja lehet DNS-károsodás is, melyet többek között a rákbetegség kezelésében használt szerek, de más tényezők is okozhatnak. Az idősödő vagy más módon károsodott sejtek olyan molekulákat termelhetnek, melyek segítik a rosszindulatú sejtek növekedését, de emellett szerepet játszhatnak az idős korral összefüggő egyéb kórképek (pl. arthritis, Alzheimer-kór) kialakulásában is.
Bár az újabb kutatások azt bizonyították, hogy az idősödő sejtek fent vázolt szekretoros aktivitásának nagy jelentősége van, a kutatók mind ez idáig nem találták meg a gyakorlatban is alkalmazható módszert eme aktivitás blokkolására. A Proceedings of the National Academy of Sciences legfrissebb kiadásában közzétett munkájukban Roninson munkacsoportja a senexin A felfedezéséről ad hírt. Ez az első olyan szer, mely alkalmas lehet az idősödő vagy más módon károsodott sejtek szekretoros aktivitásának gátlására, ami kulcs lehet a kemoterápia tumorserkentő hatásának ellensúlyozására.
Egyik közös vizsgálatukban az athéni egyetem kutatója, Hippokratis Kiaris egy széles körben alkalmazott tumorellenes szerrel kezelt egereket, majd a kezelt és a kontroll csoport állatainak szervezetébe rosszindulatú daganatos sejteket fecskendezett be. Legnagyobb meglepetésére azt tapasztalta, hogy a kemoterápiás szerrel előkezelt állatokban sokkal gyorsabban alakult ki daganat, mint a nem kezeltekben. Ezen túlmenően azt is észlelte, hogy a tumorellenes szerrel előkezelt egerek véréből nagyobb koncentrációban tudta kimutatni a tumorsejtek növekedését elősegítő proteineket.
A senexin A hatásmechanizmusa
A senexin A-val végzett kezelést követően azt látta, hogy az semlegesíteni tudta a kemoterápia tumornövekedést serkentő hatását, és a szer leállította a tumor növekedését elősegítő növekedési faktorok fokozott termelődését. Mindezekkel összefüggésben javult a hagyományos kemoterápiás szer daganatellenes hatékonysága.
A senexin A hatásmechanizmusa egy protein-kinázon, egy olyan enzimen alapul, mely a CKD8 (ciklindependens kináz 8) nevű foszfát hozzáadása révén megváltoztatja más proteinek működését. Ez az első olyan szer, mely szelektív módon gátolja a CDK8-at és annak legszorosabb rokonát, a CDK19-et. A CDK8 azáltal játszik szerepet a génexpresszió szabályozásában, hogy eltolja a sejt által termelt proteinek közötti egyensúlyt, de – a CDK családba tartozó, ismertebb egyéb kinázokkal ellentétben – a CDK8 nem vesz részt a sejtosztódás folyamatában.
Ismert az is, hogy a CDK8 jelentős szerepet játszik a vastagbélrák és a melanoma kialakulásában, és a kutatók szembetűnő párhuzamot figyeltek meg az emlő- és petefészekrákban szenvedő nők relapszusmentes túlélése és a CDK8 gén expressziója között. A CDK8-at expresszáló emlőrákok esetében például a betegek valamivel kevesebb mint fele ért el 7 éves betegségmentes túlélést, szemben a CDK8-expressziót mutató tumorokkal. Kiderült az is, hogy a CDK8 szerepet játszik a daganatok növekedését elősegítő proteinek idősödéssel vagy sejtkárosodással összefüggő termelődésében.
A kutatók reményei szerint a most felfedezett új gyógyszercsoport a rosszindulatú daganatok számos formájában előnyösen használható majd.
