Új szer kasztrációrezisztens nem metasztatikus prosztatarákban
Az EMA CHMP) pozitívan véleményezte a prosztatarák kezelésére szolgáló Nubeqa (darolutamid) készítményt.
- Orálisan szedhető készítmény előrehaladott prosztatarákban
- Prosztatarák műtét után nem mindig kell sugárkezelés
- Új androgénreceptor-gátló nem áttétes prosztatarák kezelésére
- A prosztatarák progressziójának késleltetése
- Kis és közepes kockázatú prosztatarákos betegek sztereotaxiás sugárkezelése CyberKnife gyorsítóval: korai radiogén mellékhatások
- A mozgás szerepe a prosztatarák megelőzésében és kezelésében
- A prosztatarák sebészi kezelése
- A prosztatarák laboratóriumi diagnosztikája: honnan hová tartunk?
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) január 30-án pozitív véleményt fogalmazott meg a prosztatarák kezelésére szolgáló Nubeqa (darolutamid, 300 mg-os filmbevonatú tabletta) készítményre (kérelmező: Bayer AG). A gyógyszer kasztrációrezisztens nem metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél segít az áttétes betegség kialakulásának késleltetésében. A teljes indikáció szerint a Nubeqa „nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban (nmCRPC) szenvedő olyan felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknél nagy a kockázata az áttétes betegség kialakulásának. A gyógyszer javasolt adagja naponta kétszer két tabletta, ami 1200 mg teljes napi hatóanyagdózisnak felel meg. A Nubeqát akkor szedhetk a betegek, ha kétoldali orchiektómiában (hereeltávolítás, kasztráció) estek át, ha mégsem, akkor egyidejűleg gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) analógot is kell szedniük. A készítményt az Egyesült Államokban az FDA 2019. július 30-án elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében már engedélyezte. A Nubeqa a prosztatarák kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett adható.
A hatóanyagról (darolutamid)
A Nubeqa hatóanyaga, a darolutamid (ATC kód: L02BB06) egy androgénreceptor-gátló, mely közvetlenül a receptor ligandkötő doménjéhez kötődik. A hatóanyag az Orion Corporation és a Bayer HealthCare közös fejlesztése, mely 2011-ben kapott szabadalmi védettséget, és amely a fázis I klinikai vizsgálatokban 2011 áprilisában mutatkozott be darramamid és ODM-201 illetve BAY-1841788 kódnéven. A darolutamid egy harmadik generációs nem-szteroid antiandrogén (NSAA, nonsteroidal antiandrogen), amely az androgénreceptor (AR) szelektív, kompetitív csendes antagonistájaként működik. (A csendes antagonista azt jelenti, hogy a kötődést követően semmilyen hatást nem fejt ki a receptoron ezért más szóval ’valódi antagonistának’, ’valódi blokkolónak’ is nevezik.) A darolutamid érdekessége, hogy a többi, már forgalomba került NSAA-tól (enzalutamid [Xtandi, Astellas], apalutamid [Erleada, Janssen Biotech Inc.]) igen eltérő molekulaszerkezettel rendelkezik.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
A Nubeqa forgalomba hozatali engedélyét az amerikai hatóság a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus fázis III ARAMIS (NCT02200614) vizsgálat eredményei alapján adta ki, erről bővebben ebben a cikkünkben számoltunk be: Új androgénreceptor-gátló nem áttétes prosztatarák kezelésére. A készítmény használata során tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a fáradtság, kimerültség volt, valamint ritkábban izomgyengeséget, végtagfájdalmakat és bőrkiütéseket is jelentettek. Az 1200 mg-os napi ajánlott dózisnál másfélszer nagyobb, 1800 mg-os adagnál sem figyeltek meg túladagolásból eredő toxicitást, csak egyes májenzimszintek és a bilirubin kis mértékű emelkedését, és bár a hatóanyagnak nincs antidótuma (hacsak nem jelentkeznek toxikus mellékhatások), a terápia még egy esetleges túladagolást követően is folytatható. Monoterápiás alkalmazás esetén, kasztráció hiányában mellfeszülést vagy ginekomasztiát okozhat.
A prosztatarák hazai kezelési gyakorlatáról
Magyarországon a prosztatarák 50 éves kor alatti előfordulása igen ritka, a betegek 85%-a 65 év feletti. Évente 1400-1500 férfi halálát okozza a betegség, ezért férfiaknál a tüdőrák után a második leggyakoribb daganatos eredetű halálok. Kialakulásának okai mind a mai napig nem tisztázottak, a zsíros ételek fogyasztása, bizonyos anyagokkal, vegyszerekkel történő érintkezés (különösen a kadmium), a családi halmozódás egyaránt szerepet játszik, valamint gyakrabban alakul ki karcinóma a szexuálisan aktívabb férfiaknál, azaz a hormonháztartás állapota is tényezőnek tekinthető, de a legfontosabb faktornak még mindig az életkor tűnik. Nem véletlen, hogy a darolutamid hatásosságát elemző ARAMIS klinikai vizsgálatban is 65 év feletti volt a betegek 90%-a, a medián életkor pedig 74 év volt. Az elmúlt 50 évben a daganatellenes terápiák óriási fejlődésen mentek keresztül, melynek köszönhetően a betegek átlagos túlélése az 1970-es években tapasztalt 24%-ról közel 50%-ra növekedett. De még ennél is jobb eredményeket sikerült elérni a prosztatarákos megbetegedések területén: 2018-as adatok szerint a 10 éves túlélés aránya közel 70%, szemben az 50 évvel ezelőtti 20%-kal.
Sebészi beavatkozás
Ha a prosztatarák nem terjed túl a prosztata tokján, a prosztata sebészi eltávolítása rendszerint kielégítő eredményt ad. A rákos prosztata műtéti eltávolítása többféle módon történhet, hasi vagy gáttáji metszésen keresztül. A húgycsövön át történő részleges eltávolítás viszont rák esetén csak kivételesen jöhet szóba. A prosztata műtéti eltávolítása az esetek többségében impotenciához vezet, és a betegek jelentős hányadában - legalábbis átmenetileg - a vizelettartás elégtelensége (inkontinencia) is kialakul. A kezelés mellékhatásai tehát igen súlyosan érintik a betegeket. Kidolgoztak ugyan a szexuális potenciáért felelős, az eltávolítandó prosztata oldalán futó vékony idegek megkímélését célzó műtéti eljárást is, ennek eredménye azonban mindig bizonytalan, és sokszor az idegek daganatos beszűrtsége nem is teszi lehetővé azok megtartását. Idős, rossz kardiovaszkuláris állapotú, vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a sebészi megoldás többnyire nem javasolt, alternatívaként sugár- és/vagy hormonkezelés alkalmazható.
Sugárterápia
A prosztatarák sugárkezelését illetően országonként igen eltérő álláspontok alakultak ki. A sugárkezelést az USA-ban korai stádiumban lévő prosztatarákok kezelésére is kiterjedten alkalmazzák, pedig sokak véleménye szerint az nem olyan eredményes, mint a teljes prosztata műtéti eltávolítása. Hazánkban jelenleg a sugárterápiát a prosztatarákosok kezelésében inkább más terápiás formák kiegészítéseként, pl. teljes vagy részleges prosztata-eltávolítást követő utókezelésként használják. Alkalmazzák továbbá a sugárkezelést a csontáttétek vagy helyi daganatos beszűrődések okozta fájdalom enyhítésére, valamint a rák helyi kiújulásának kezelésére. "A" és "B" stádiumú prosztatarákban a sebészi és sugárterápia sokak véleménye szerint közel azonos hatásúnak mutatkozik, míg mások a prosztata műtéti eltávolítását eredményesebbnek tartják. Döntés egyedi alapon, a beteggel együtt történhet. Nálunk azonban rendszerint a sebészi megoldást részesítik előnyben. A "C" stádiumú prosztatarák esetében gyakran itthon is sugárkezelést alkalmaznak elsődleges, vagy fő kezelési módként, éspedig rendszerint külső sugárforrásból történő, ismételt besugárzásokat. A szükséges sugárdózist kisebb adagokra elosztva, 6-7 hét alatt adják le a besugárzandó területre. A korszerű besugárzó készülék alkalmazásával, pl. a lineáris gyorsítóval végzett sugárterápia többek véleménye szerint kisebb megterhelés a beteg számára, és a szövődmények száma is kevesebb, mint a rákos prosztata műtéti eltávolítása esetén. Sajnos, csakúgy mint a sebészi, a prosztatarák sugárkezelése sem mentes a nem kívánatos mellékhatásoktól, sőt szövődményektől sem. A besugárzás a prosztatával szomszédos végbélben gyulladást válthat ki, és kellemetlen hasmenést idézhet elő. Ez a besugárzott betegek mintegy 10%-ánál lép fel.
Hormonterápia
A prosztata, és nem kis mértékben a belőle kiinduló rák fejlődése is a tesztoszteron és más hím nemi hormonok (androgének) jelenlététől függ, így a prosztatarák gyógykezelésében a hormonterápiának is igen fontos szerepe van. A hormonterápia lényege, hogy valamilyen módon csökkenteni igyekeznek elsősorban a tesztoszteron, de általában az androgének, tehát az összes hím nemi hormon szintjét. Ennek az évek során többféle formája alakult ki.
A hormonterápia legelterjedtebb és egyben máig is a leghatásosabb módja a hím nemi hormont termelő herék kiiktatása (kasztráció). Ez történhet sebészi úton, a herék és mellékherék együttes eltávolítása, vagy csak a herék tartalmának eltávolítása révén. A hereszövet besugárzással is elpusztítható, ez azonban rendszerint kevésbé eredményes, mint a műtéti megoldások. A herék eltávolítása után a vér, illetve a vérszérum tesztoszteron-szintje rövid időn belül drasztikusan lecsökken, és a rákos prosztata jelentősen megkisebbedik, zsugorodik, a daganat is nagyrészt visszafejlődik: a daganat fejlődése (progressziója) megszűnik. Az eljárás természetesen minden esetben a szexuális potencia végleges elvesztésével jár, ami lelkileg nehezen feldolgozható és többnyire erősen megviseli a betegeket, bár a férfias küllem a mellékvesék által termelt androgén hormonok miatt ilyen esetben rendszerint megmarad. A műtét viszonylag egyszerű, de visszafordíthatatlan, és a potencia végleges elvesztésén kívül hőhullámok fellépésében megnyilvánuló mellékhatása is van. Az eltávolított herék később műanyagból készült, herét utánzó golyók herezacskóba történő beültetésével pótolhatók, mely a betegre pszichésen jótékony hatású lehet.
Mód van a herék hormontermelésének gyógyszeres kiiktatására, illetve felfüggesztésére is, amit kémiai vagy injekciós kasztrációnak neveznek. A kasztrációs hatás egy- vagy kéthavonta adott injekcióval tartható fenn. Az injekciós kezelés elhagyása esetén a hím nemi hormonszint normalizálódik, a potencia is visszatér, de természetesen a daganat növekedésére kifejtett gátló hatás elmarad.
A hormonterápiának az évek során több más, eltérő hatásmechanizmus révén ható formája alakult ki és került bevezetésre. Egyik legkorábban kialakult formája a tesztoszteronnal ellentétesen ható női nemi hormonok, az ún. ösztrogének adagolása, tabletták formájában. Ezek nemcsak hogy semlegesítik a tesztoszteron hatását, de nagy adagokban adagolva annak termelődését is visszaszorítják.
A hormonkezelés másik módja ún. anti-androgének, androgénblokkolók adagolása, ebbe a csoportba tartozik a Nubeqa is. Ezek magában a prosztatában hatnak, éspedig oly módon, hogy prosztatasejtek hormonérzékelő receptoraihoz kapcsolódva gátolják a tesztoszteron, illetve a belőle a szervezetben képződő termék (dihidro-tesztoszteron) sejtekhez való kötődését, így megakadályozva, hogy azok a ráksejtekre a növekedést serkentő hatásukat kifejthessék.
A közelmúltban a hormonterápia fegyvertára új anyagokkal is bővült, melyeket röviden LHRH analógoknak neveznek. Ezek olyan vegyületek, amelyek az agyalapi mirigyben képződő szabályozó hormonok termelődésének gátlása révén, tehát közvetve csökkentik a tesztoszteron termelődését. Az LHRH analógok előnye, hogy a velük történő kezelés során nem alakulnak ki a női nemi hormonokkal való kezelésnél szokványos, kellemetlen mellékhatások, az emlőduzzanat és az ereken belüli vérrögösödés. Bizonyos mellékhatások (bőrkipirulás és hőhullámok) azonban ilyenkor is megjelennek.
Napjainkban a legeredményesebbnek az ún. totális androgén blokádot (TAB) tartják, mikor is a korábban ismertetett sebészi vagy kémiai kasztrációt anti-androgének adagolásával egészítik ki. Ez többek szerint hatásosabb, mint egyik vagy másik eljárás külön-külön.
Hormonkezelés hatására legtöbb betegnél látványos javulás, a fájdalom enyhülése, az étvágy és a jó közérzet visszatérése lép fel, még előrehaladott rákban szenvedő betegben is. Előfordulhat, hogy a hormonérzékeny daganatok idővel érzéketlenné válhatnak a hormonok iránt, s ilyenkor terápiaváltás válik szükségessé. Megjegyzendő még, hogy a prosztatarákok egy része kezdettől fogva érzéketlen a hormonokra.
Kemoterápia
A hormonterápián kívül a gyógyszeres kezelésnek más lehetőségei is vannak, éspedig a daganatsejteket pusztító, szaporodásukat gátló daganatellenes szerek, citosztatikumok (sejtmérgek) adagolása. Ha erre sor kerül, többnyire nem is egy, hanem több citosztatikus szert alkalmaznak, ún. kombinált kemoterápiás kezelés formájában. Elterjedt egy olyan gyógyszer alkalmazása is, mely citosztatikum (mustárnitrogén) és ösztrogén kombinációja. Csak citosztatikus kezelésre prosztatarák esetén kivételesen ritkán kerül sor. Új szerek klinikai kipróbálása jelenleg is folyamatosan zajlik a világ több vezető rákkutató intézetében.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CHMP summary of positive opinion for Nubeqa
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 27-30 January 2020
FDA approves darolutamide for non-metastatic castration-resistant prostate cancer
Darolutamide Approved by FDA for Nonmetastatic CRPC
