Új szer menopauzát követő oszteoporózis kezelésére

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. április 9-én engedélyezte a posztmenopauzális, csonttörés fokozott kockázatának kitett nők oszteoporózisának kezelésére javallott Evenity (romoszozumab-aqqg, injekció) nevű készítményt (kérelmező: Amgen). Az adagolás módja két, egymás után beadott injekció, amit havonta kell ismételni. A készítmény 12 egymást követő alkalmazás után elveszti csontképző hatását, ezért ennél többszöri használata ellenjavallt. A szer hatóanyaga, a romoszozumab egy humanizált monoklonális antitest, melynek célpontja a csontszövet metabolizmusának szabályozásában jelentős szerepet betöltő, az oszteociták által kiválasztott szklerosztin, mely az LRP5/FZD receptorkomplex kompetitív gátlásával szabályozza az oszteoblasztok differenciálódását és aktivitását. Az antiszklerosztin hatású hatóanyagot eredetileg a Chiroscience fedezte fel, amelyet először a Celltech vásárolt fel, majd amelyet később a brüsszeli székhelyű UCB (Union Chimique Belge) szerzett meg. A Celltech és az Amgen még 2002-ben kötött partneri együttműködést a termék fejlesztésére, valamint a FRAME és ARCH klinikai vizsgálatok elvégzésére.

Az oszteoporózisról

Az oszteoporózis 60 éves kor felett általánosan előforduló betegség, az Egyesült Államokban több mint 10 millió beteget tartanak nyilván. A betegség különösen nőknél gyakori, mivel a változás korában a nők nemihormonszintje – különösen az ösztrogén - lecsökken. Az ösztrogének fontos szerepet játszanak a csontok állagának megőrzésében, és a csontritkulás a gyakorlatban azt jelenti, hogy a képződő csont mennyisége, minősége, valamint a képződési folyamat romlása miatt sorozatosan alakul ki csonttörés, időskorban ezért a nők egyharmada, a férfiaknak pedig hatoda szenved csípő-(combnyak)törést. A csontszövetben mind fiatal mind idős korban folyamatos épülés és lebomlás zajlik, a csont anyagcseréjével alkalmazkodik a környezeti terheléshez, újítja meg időről időre szöveti felépítését. A csontritkulás akkor kezdődik, amikor a csont lebontása nagyobb mértékű, mint a csontépítés. A csontanyagcsere nem azonos szintű a kétféle csontállományban: a szivacsos állományban nagyobb mértékű, a kompakt állományban alacsonyabb. Ennek megfelelően a csontritkulás tünetei (csontsűrűség csökkenése, csonttörések) először azon csontokban jelentkeznek, ahol nagyobb a szivacsos állomány: csukló, gerinccsigolyák, combcsont. A csontritkulásnak nincsenek tünetei, első érzékelhető jelei a csonttörések, ekkor azonban a csonttömeg legalább 30%-a már eltűnt. A leggyakoribb csonttörések: csuklótörés, csigolyatörések, csípőtörés. A csigolyatörések tünetmentesek tudnak lenni, így sokszor a beteg nem is tud arról, hogy csonttörése volt, sőt a vizsgáló orvos sem észleli. Igen gyakran fordul elő, hogy csak a törési jeleket külön kereső radiológus találja meg a törés(ek) nyomait. A betegség progressziójával, a sorozatos csigolyatörésekkel a testmagasság folyamatosan csökken, a gerinc előre hajlik, a mellkas és a hasi rész összenyomódik. Ez hátfájdalommal, emésztési és légzési panaszokkal jár.

Klinikai vizsgálatok, mellékhatások

Az Evenity biztonságosságát és hatásosságát két, összesen több mint 11 ezer posztmenopauzális oszteoporózisban szenvedő nőbeteg bevonásával készült klinikai vizsgálatban elemezték (FRAME és ARCH). A FRAME vizsgálatban az Evenity egy éves kezelést követően 73%-kal csökkentette az újonnan megjelenő csigolyatörések arányát, és a hatás a következő évben is fennmaradt. Az Evenityt ebben a vizsgálatban egy év után denoszumabbal váltották fel, a hatást pedig a placebóval végzett egyéves, majd egy évig csak denoszumabot alkalmazó kezeléssel hasonlították össze. A második vizsgálatban az Evenity hatásosságát az alendronáttal hasonlították össze. Az egyik karon itt is egy évig az Evenityt, majd egy évig az alendronátot alkalmazták, a másik kar betegei két évig alendronátot kaptak. Az eredmények szerint az új csigolyatörések aránya 50%-kal csökkent az Evenity használatával, és más csonttörések kockázata is alacsonyabb volt a kizárólag alendronátot alkalmazó kezeléshez képest.

Mellékhatások: az alendronáttal végzett összehasonlító vizsgálatban az Evenity alkalmazásának hatására megnőtt a szív-érrendszeri eredetű, valamint stroke-os halálesetek száma, ám ugyanez a hatás a placebóval végzett vizsgálatok során nem jelentkezett. Ezért az Evenity csomagolása fekete keretes figyelmeztetést tartalmaz, mely a szív-érrendszeri és stroke-kal kapcsolatos kockázatokra figyelmeztet. A gyakori mellékhatások közé tartozott még az ízületi fájdalom, a fejfájás illetve az injekció beadási helyén jelentkező túlérzékenységi reakciók.

Engedélyeztetési eljárások, piaci kilátások

Az Amgen és az UCB 2016. szeptember 26-án hozták nyilvánosságra, hogy az FDA befogadta biológiai készítményre vonatkozó engedélyeztetési kérelmüket (BLA), melynek dokumentációja a fázis III, placebo-kontrollos FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis) klinikai vizsgálat eredményein alapult, majd nem sokkal később befutottak a fázis III ARCH vizsgálat adatai is. A FRAME vizsgálat biztonságossági adatainak elemzése során az FDA úgy találta, hogy a szív-érrendszeri kockázatok meghaladják a készítmény alkalmazásától elvárható előnyöket, így 2017-ben elutasította az engedélyezést, és biztonságossági felülvizsgálat (safety review) elvégzését kezdeményezte. Ez a gyakorlatban azt jelentette, hogy az FDA az utolsó rubrikáig újravizsgálta a termékkel kapcsolatos teljes biztonságossági adatbázist, és külön tanácsadói testületet hozott létre annak megállapítására, hogy a készítmény előnyeit milyen korlátozások bevezetésével lehetne mégis kihasználni. Ez a döntés szinte azonnal 32 centtel csökkentette az Amgen egy részvényre jutó hozamát, és különösen érzékeny pillanatban jött rosszul a biotechnológiai óriáscégnek: a Novartishoz tartozó Sandoz éppen megkezdte az Amgen Neupogen generikumának forgalmazását és piacra dobta az Enbrelt, valamint az Amgennek ekkor még nem sikerült megkezdenie az Egyesült Államokban a Humira generikumának számító Amjevita értékesítését. A mostani engedélyezés megkönnyebbülést jelent ugyan az Amgen számára, csakhogy a készítmény alkalmazását a tervezettnél jóval kisebb betegcsoportra hagyta jóvá az FDA, ráadásul továbbra is posztmarketing vizsgálatok elvégzését követeli meg a cégtől.

Bár az Amgen már korábban bejelentette, hogy a gyógyszer tényleges piacra dobásáig nem közli annak listaárát, a Jefferies elemzői szerint még az indikációk korlátozása ellenére is 500 millió dolláros globális piaca lehet a készítménynek. Ennek egyik oka az új hatásmechanizmusban rejlik, hiszen az oszteoporózis kezelésére elterjedten használt biszfoszfonátok (például az Amgen saját gyártású szere, a Prolia) meggátolják ugyan a csonttömegvesztést, de nem stimulálják a csontképződést, ami azt jelenti, hogy már kialakult strukturális károsodás esetén nem alkalmazhatók. A fentiekben említett FRAME és ARCH fázis III vizsgálatokban az Evenityt a Merck rivális készítményével (Fosamax, biszfoszfonát hatóanyag) hasonlították össze, és az Evenity a csonttörések tekintetében valóban jobban szerepelt, hatásosabbnak bizonyult. Csakhogy pont az ARCH vizsgálat mutatta ki azt is, hogy az Evenity karon a betegek 2,5%-ánál, azaz 50 betegnél, míg a Fosamax karon „csak” a betegek 1,9%-ánál, azaz 38 betegnél alakultak ki szív-érrendszeri problémák. Igaz, hogy a nagyobb betegszámmal elvégzett FRAME vizsgálat már nem ugyanezeket az eredményeket hozta, az FDA az ARCH vizsgálat adataira hivatkozva mégis megtagadta 2017-ben a forgalomba hozatali engedély kiadását. Ezt követően az Amgen és az UCB új kérelmet nyújtottak be, melyben már csak azon posztmenopauzális nők jelentik a célcsoportot, akiknél jelentős a csonttörés kockázata. Ezt a beadványt az FDA szakértői testülete 18:1 arányban fogadta el, de a szív-érrendszeri mellékhatások miatt további 5 éves obszervációs vizsgálatot írt elő.

Az Evenity legjelentősebb piaci versenytársai a Forteo (Eli Lilly) és a Tymlos (Radius Health) lesznek, mindkettő anabolikus csontképző hatóanyagú szer. A kardiovaszkuláris mellékhatások súlya az Evenity esetében eléggé relatív, mivel a Forteo fekete keretes figyelmeztetése például csontvelőrák lehetséges kialakulására hívja fel a figyelmet. További előny, hogy az Evenityt havonta kell beadni, míg a Forte és a Tymlos napi adagolású készítmény. A Forteo még a fekete keretes figyelmeztetés ellenére is 1,5 milliárd dolláros árbevételt generált 2018-ban, míg a Tymlos viszonylag lassan kezdett, de 2018 negyedik negyedévében (Q4) már 34,4 millió dolláros forgalmat ért el, és a Radius jelentése szerint 2019 első hat hetében az újonnan anabolikus szerrel kezelt betegek 40%-át, az Egyesült Államokban pedig az összes anabolikus szerrel kezelt beteg 29%-át a Tymlosszal kezelik. A Forteo szabadalmi védettsége az idén le fog járni, és a Pfenex már be is nyújtotta az engedélyezési kérelmét egy PF708 kódnevű generikumra.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Approves Evenity (romosozumab-aqqg) for the Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women at High Risk of Fracture

Amgen's once-dismissed osteoporosis drug Evenity 'back in the game' after rosy FDA panel vote

Evenity Label (FDA)

Amgen (AMGN) and Union Chimique Belge send Romosozumab Biologics License Application to FDA

Csontritkulás (oszteoporózis)

Development History and FDA Approval Process for Evenity

Amgen And UCB Announce U.S. FDA Acceptance Of Biologics License Application For Romosozumab

Amgen's romosozumab red flag on heart safety means a boost for new Radius bone drug

Can Amgen bone drug Evenity make a comeback? FDA, analysts aren't so sure

Amgen bone drug Evenity finally wins its FDA green light, but there's a catch

Pfenex Submits New Drug Application to U.S. FDA Seeking Approval of PF708 for the Treatment of Osteoporosis