Új vastagbélrák gyógyszercélpont

A Cell Reports folyóiratban április 22-én jelent meg a Temple University Fox Chase Cancer Center kutatóinak cikke, amelyben egy olyan mutációt azonosítottak, amely fontos szerepet játszhat a vastagbélrák kialakulásában, sőt, a kutatók azt is bemutatták, hogyan lehet ezt a mutációt terápiás célokra felhasználni.

A kutatás során a KRAS génről szereztek új információkat: erről a génről ismert, hogy az összes rákos megbetegedés közel felében szerepet játszik. Ez egy újabb lépés lehet a vastagbélrák „ultraperszonalizált” kezelésének fejlesztése felé, azaz olyan terápiák felé, amelyek nem csak a beteg daganatában található specifikus géneket célozzák meg, hanem az adott gén egyedi mutációit is.

“Ha valaki rendelkezik ezzel a bizonyos típusú KRAS mutációval – ami nem ritka –, akkor például előnyös lehet számára egy olyan terápiakombináció, amely más típusú KRAS mutáció esetén nem lenne hatékony” – nyilatkozta Jonathan Chernoff, a tanulmány első szerzője.

A KRAS az egyik legrégebbi ismert, rákkal összefüggő onkogén. A KRAS mutációk különösen gyakoriak kolorektális rákban, és rosszabb prognózissal, valamint fokozott terápiarezisztenciával hozhatók összefüggésbe. Az elmúlt évtizedben számos olyan új terápiát fejlesztettek ki, amelyek ezt az onkogén által kódolt fehérjét célozzák meg. A kutatók röviddel az onkogén felfedezését követően rájöttek arra, hogy a KRAS génnek számos különböző mutációja lehet. Úgy vélték azonban, hogy ezek között a variánsok között nincs jelentős funkcionális különbség. A legújabb kutatások azonban kimutatták, hogy ez nem így van, és hogy bizonyos mutációk egyedi tulajdonságokkal rendelkezhetnek.

A mostani tanulmányban a kutatók pontosan azt akarták megérteni, hogy vannak-e funkcionális különbségek a vastagbélrákban gyakran előforduló három különböző KRAS-mutáció között. Ehhez CRISPR génszerkesztési technológiát alkalmaztak, hogy olyan egér vastagbélsejteket hozzanak létre, amelyek minden tekintetben azonosak voltak, kivéve a KRAS-mutációt. Ezt követően pedig a kutatók részletesen elemezték a sejtek működésében megfigyelhető különbségeket.

Mindhárom mutáció részt vesz az acetil-koenzim-A nevű molekula létrehozásában, amely a zsírsavak és fehérjék fontos építőeleme. A kutatók azonban azt találták, hogy az egyik mutáció, a KRAS G12V nagyon eltérő módon szintetizálja az acetil-koenzim-A-t, például más enzimet használ a molekula kialakításához, mint a többi változat.

“Az acetil-koenzim-A olyan, mint egy Lego-játék: sok mindent lehet belőle készíteni” – fejtette ki Chernoff. “Ez az egyik legfontosabb metabolit a sejtben. Tehát bármikor, amikor úgy gondoljuk, hogy ez a molekula másképp keletkezik, annak érdekes következményei lehetnek. És pont azt figyeltük meg, hogy az esetek 90%-ában egyáltalán nem úgy keletkezik, ahogy ezek a G12V mutációk előállítják. Márpedig, ha ez valóban így van, akkor a KRAS G12V által használt specifikus enzim blokkolásával megakadályozható a szintézis, ami új terápiás célpontot teremthet. Ez lehet az első igazán közvetlen támadás ez ellen a bizonyos típusú mutáció ellen” – összegzett Chernoff.

A kutatók következő lépésként szeretnék tesztelni a felfedezést emberi sejtekben és organoid alapú vastagbélrák-modellekben. Emellett hasonló vizsgálatokat szeretnének végezni hasnyálmirigy- és tüdőrákban is, két másik olyan ráktípusban, amelyekben gyakran fordulnak elő KRAS-mutációk.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Gene mutation could be target for 'ultrapersonalized' therapies in colon cancer

KRAS G12V mutation-selective requirement for ACSS2 in colorectal adenoma formation

Irodalmi hivatkozás:

Konstantin Budagyan et al, KRAS G12V mutation-selective requirement for ACSS2 in colorectal adenoma formation, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115444