Véradással a betegségek megelőzéséért

Az élet a vashiány és a vasfelesleg közötti szűkös mezsgyén működik, idézi J. R. Connor idegkutatót¹ a Nautilus című többszörös díjnyertes tudományos-ismeretterjesztő folyóirat cikke, amiben Clayton Dalton oxiológus a vasfelesleg következtében is kialakuló betegségek kutatásának elmúlt évekbeli forradalmát foglalja össze.

Mint Dalton kifejti, a 20. század végén még alig tudtunk valamit arról, hogyan folyik az emberi testben a vas-metabolizmus. Az első nagy áttörés 2000-ben történt, amikor felfedezték a vas-anyagcserében központi szerepet játszó fehérjét: a májból a vérbe jutó hepcidin a gasztrointesztinális sejteket a vasabszorpció csökkentésére, a többi sejtet pedig arra készteti, hogy felesleges vasatomjaikat raktározó fehérjéhez, ferritinhez kössék, míg vashiány esetén csökken a vér hepcidin-szintje. 

A túl sok vas felszívódásával járó, öröklődő hemochromatosis hátterében álló gént (HFE) egyébként már 1996-ban felfedezték; azóta bebizonyosodott, hogy terméke alapvető szerepet játszik a hepcidin-szabályozásban, így nem csoda, hogy a HFE-mutációhordozók esetében kórosan működik a vas-anyagcsere. (A feltételezések szerint a jobb vasfelszívódást biztosító, a mai táplálkozási viszonyok közepette kórosnak számító mutáció Közép-Európában alakult ki a földművelésre való áttérés idején, és azért tudott elterjedni, mivel hordozói számára jelentős túlélési előnyt biztosított a vadászó életmód feladása után bekövetkező csökkenő húsfogyasztás, így az emiatt kialakuló vashiány mellett.) Egyesült államokbeli adatok szerint a két hibásan működő HFE-gént hordozók aránya meglehetősen magas: 200-ból egy ember olyan homozigóta mutációhordozó, akinél a vasfelesleg miatt klinikai tünetek is jelentkeznek, míg 1:40 azoknak az aránya, akik homozigóták a hibás génre, de tüneteik rejtve maradnak². Eszerint csak az USA-ban több mint 8 millió embert érint a kóros vas-metabolizmus homozigóta formája, míg a lakosság 30%-a esetében fordulhat elő egy diszfunkcionális HFE-gén. Az ezredfordulón végzett kutatások szerint a heterozigóta forma esetében is magasabb lehet a szervezet vas-szintje a kívánatosnál, és a heterozigóták körében is megnő számos krónikus betegség, így a szívelégtelenség és az agyvérzés kockázata^3,4. A dohányzó heterozigóták esetében pl. a normál kontrollokhoz képest 3,5-szer nagyobb a kardiovaszkuláris betegségek kockázata, míg a heterozigótaság önmagában is 6-szorosra növeli a kardiomiopátia esélyét⁵. Kanadai vizsgálatok szerint a vér megnövekedett vas-szintje férfiak esetében kétszeresre, nők körében ötszörösre növeli a szívinfarktus kockázatát.

Nem csak a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának kockázatát növeli azonban az emelkedett vasszint, hanem a cukorbetegségét is. Erre az 1980-as évek végén jöttek rá, amikor kiderült, hogy a rendszeresen transzfúzióban részesülők körében az extra-vasbevitel következtében szignifikánsan megnő a diabetes-kockázat, majd további vizsgálatok kiderítették: a megemelkedett ferritin-szint kb. olyan mértékben növeli a cukorbetegség kialakulásának esélyét, mint az elhízás (férfiak esetén 5, míg nők körében 4-szeres kockázatnövekedés)⁶, és az 50%-nál nagyobb transzferrin-szaturáció 2-3-szoros diabetes-kockázattal és megnövekedett mortalitással jár együtt (a transzferrin fehérje a vérből szállítja a vasat a sejtekhez); a legalacsonyabb transzferrin-szaturációval bíró 20% esetében 4-szer kisebb a diabetes kialakulásának kockázata, mint a legmagasabb transzferrin-szaturációval bíró 20% esetében⁷.

Az eddig felsorolt vizsgálatok azonban csak asszociációs természetűek, nem bizonyítják az ok-okozatiságot. Szerencsére azonban nagyon könnyű és biztonságos vascsökkentő beavatkozást végezni, és megnézni, milyen eredménnyel jár –, ráadásul évente milliószámra történik is ilyen beavatkozás: mégpedig a phlebotomia, azaz a véradás fomájában, írja Dalton. Az egyik első ilyen vizsgálat eredménye 1998-ban jelent meg, és kiderült: a phlebotomia javítja az inzulinszenzitivitást és a glükózmetabolizmust, míg egy 2005-ös vizsgálat kimutatta: a rendszeres véradók esetében csökken a vasraktárak vastartalma és jelentősen jobb az inzulinszenzitivitás⁸.

Az emelkedett vasszint és a kardiovaszkuláris, valamint a cukorbetegség megnövekedett kockázata közötti összefüggések feltárása után jött a következő meglepetés: kiderült, hogy az emelkedett vasszint a rákos megbetegedések (különösen a kolorektális karcinóma) fokozott kockázatával is együtt jár, emelkedett ferritinszint esetén 3-szoros a rákos halálozás kockázata, a rendszeres véradók körében 20%-kal kisebb a rákkockázat, és a megnövekedett transzferrin-szaturáció nemcsak a kolorektális karcinóma kockázatát növeli 3-szorosra, de a tüdőrákét is másfélszeresre növeli^9,10. Egy japán intervenciós vizsgálat¹¹ azt mutatta ki, hogy a phlebotomia jelentősen csökkenti a hepatocelluláris karcinóma kockázatát, egy amerikai intervenciós vizsgálat¹² pedig arra hívja fel a figyelmet, hogy 4,5 év alatt a vascsökkentés 35%-kal csökkenti a rákkialakulás kockázatát, míg azoknál, akiknél a vascsökkentés ellenére tumor alakult ki, az utánkövetés végéig 60%-kal volt kisebb az elhalálozás esélye.

Az 1990-es évek közepére meggyőző bizonyítékok gyűltek össze azzal kapcsolatban is, hogy a kóros vas-metabolizmus a neurodegeneratív betegségek, így a Parkinson- és Alzheimer-kór kialakulásában is közreműködik, ami nem meglepő, tekintve, hogy az agynak a többi szövethez képest kisebb az antioxidáns kapacitása (a felesleges vas többek között szabad gyökök létrehozásával, oxidatív stressz kialakításával járulhat hozzá a krónikus gyulladás, és így a felsorolt betegségek kialakulásához); az idegsejtek vastartalma direkt módon befolyásolja az amyloid-prekurzorok mennyiségét: minél magasabb a vasszint, annál több amyloid-lerakódás keletkezik. Egy 2015-ös longitudinális vizsgálat szerint a cerebrospinális folyadék ferritin-szintje az Alzheimer-kór előrehaladásának erős prediktora¹³, míg egy korábbi intervenciós vizsgálat¹⁴ szerint két éves vascsökkentő kezeléssel felére csökkent a kognitív hanyatlás szintje.

Mi az oka annak, hogy bár ilyen sok eredmény bizonyítja az emelkedett vasszint és a krónikus betegségek közötti kapcsolatot, mégsincsenek folyamatban a vascsökkentés terápiás hatását bizonyító hatalmas klinikai vizsgálatok? – teszi fel a kérdést a Nautilus cikke. A választ a terület szakértőivel folytatott beszélgetések alapján a már idézett amerikai intervenciós vizsgálat vezetője, Leo Zacharski adja meg, aki elmondja: napjainkban a molekuláris biológia és a célzott készítmények a divatosak, és ezek jelentik a jövedelmező szabadalmakat, a vascsökkentés pedig nem divatos téma, márpedig a nemzeti egészségvédelmi hivatal (NIH) is csak a divatos témák kutatását támogatja. Így annak ellenére sem folynak klinikai vizsgálatok a vascsökkentés terápiás hatásával kapcsolatban, hogy bizonyosra vehetjük: a vastúlterhelés kóroki szerepet játszik a nyugati társadalmakat sújtó legtöbb krónikus metabolikus betegség kialakulásában. 

1. Connor, J.R. & Ghio, A.J. The impact of host iron homeostasis on disease. Preface. Biochimica et Biophysica Acta 1790, 581-582 (2009). 

2. Hanson, E.H., Imperatore, G., & Burke, W. HFE gene and hereditary hemochromatosis: a HuGE review. Human Genome Epidemiology. American Journal of Epidemiology 154, 193-206 (2001). 

3. Roest, M., et al. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women. Circulation 100, 1268-1273 (1999). 

4. Tuomainen, T.P., et al. Increased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation: A prospective cohort study in men in eastern Finland. Circulation 100, 1274-1279 (1999). 

5. Pereira, A.C., et al. Hemochromatosis gene variants in patients with cardiomyopathy. American Journal of Cardiology 88, 388-391 (2001). 

6. Ford, E.S. & Cogswell, M.E. Diabetes and serum ferritin concentration among U.S. adults. Diabetes Care 22, 1978-1983 (1999). 

7. Bonfils, L., et al. Fasting serum levels of ferritin are associated with impaired pancreatic beta cell function and decreased insulin sensitivity: a population-based study. Diabetologia 58, 523-533 (2015). 

8. Fernández-real, J.M., López-bermejo, A., & Ricart, W. Iron stores, blood donation, and insulin sensitivity and secretion. Clinical Chemistry 51, 1201-1205 (2005). 

9. Wu, T., Sempos, C.T., Freudenheim, J.L., Muti, P., & Smit, E. Serum iron, copper and zinc concentrations and risk of cancer mortality in US adults. Annals of Epidemiology 14, 195-201 (2004). 

10. Edgren, G., et al. Donation frequency, iron loss, and risk of cancer among blood donors. Journal of the National Cancer Institute 100, 572-579 (2008). 

11. Kato, J., et al. Long-term phlebotomy with low-iron diet therapy lowers risk of development of hepatocellular carcinoma from chronic hepatitis C. Journal of Gastroenterology 42, 830-836 (2007). 

12. Zacharski, L.R., et al. Decreased cancer risk after iron reduction in patients with peripheral arterial disease: results from a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute 100, 996-1002 (2008). 

13. Ayton, S., Faux, N.G., & Bush, A.I. Ferritin levels in the cerebrospinal fluid predict Alzheimer’s disease outcomes and are regulated by APOE. Nature Communications 6:6760 (2015). 

14. Crapper-McLachlan, D.R., et al. Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer’s disease. The Lancet 337, 1304-1308 (1991).