Neurokognitív zavarok agytumorok radioterápiája után

Az Egyesült Államokban évente mintegy 17 500 primér agytumort és több mint 200 000 agyi metasztázist diagnosztizálnak, s ezek prognózisa nagyon rossz. A kezelt metasztázisos betegek medián túlélési ideje 2–7 hónap, a kezeletleneké pedig csak 1 hónap. Az agytumoros betegekben a betegség és annak kezelése (műtéti, RT és/vagy kemoterápia) miatt sokszor kognitív diszfunkció alakul ki. Az RT számos agytumor hatásos kezelési módja, azonban rontja a betegek életminőségét és neurokognitív funkcióit. (Neurokognitív működésromlás alatt az értendő, hogy a kognitív funkciók valamilyen agyi elváltozás – például daganat – miatt károsodnak.) A kognitív funkció agytumorban önálló prediktora a túlélésnek. A kognitív károsodások elsősorban a hippokampális működés zavarát tükrözik: romlik a tanulás, az emlékezet, a térbeli információfeldolgozás. Ezek a károsodások főleg a hosszú ideig túlélőket érintik, s mivel az újabb, agresszívebb kezelések növelték ezek számát, több figyelmet fordítanak a neurokognitív működésre (NCF, neurocognitive function) is.

Az agy fehérállománya a legérzékenyebb az irradiációra, amely demielinizációt és axonkárosodást okoz. Ezek mértéke összefügg a kognitív deficit súlyosságával. Az NCF károsodása magában foglalja az emlékezetzavart, a figyelemzavart, a tanulási zavart és az exekutív funkciók zavarát; ezek olyan súlyosak is lehetnek, hogy megfelelhetnek a demencia kritériumainak. Számos agyterület játszik szerepet ezekben a működésekben, s ezek besugárzása mind károsíthatja az NCF-et. A hippokampusz mellett ezek közé tartozik a corpus callosum, a frontális pólus, a prefrontális terület, a gyrus cingularis anterior, a kisagy és a bal temporális lebeny.

Az NCF egyes összetevőit (pl. emlékezet, tanulás, információfeldolgozási sebesség, ítéletalkotás, problémamegoldás, nyelvi képességek) általában neuropszichológia tesztekkel vizsgálják.

Az agydaganat RT kezelése neurokognitív hatásának jelentős kockázati tényezői a  dózis, a frakcináció, a besugárzott térfogat nagysága, az RT helye és a kemoterápiával való kombinálás. Az RT agyra gyakorolt hatása lehet akut, korai késleltetett és késői késleltetett. Az akut mellékhatások a kezelés alatt vagy röviddel utána jelentkeznek, s a jellemző tünetek a fáradtság, a szédülés, a fejfájás, a görcsroham, a hányás és a viselkedésváltozás. Ezek okának az agyi ödémát vagy a vér-agy gát károsodását tartják. Dózisfüggő kognitív zavarok is tapasztalhatók.

A korai késleltetett hatások rendszerint reverzíbilisek, 6–12 héttel az irradiáció után jelentkeznek, s a tipikus tünetek az általános gyengeség és az átmeneti demielinizáció miatti aluszékonyság. Súlyos neurológiai következményei azonban a késői késleltetett hatásoknak vannak: enyhétől a súlyosig terjedő kognitív zavar az agyszövet irreverzíbilis fokális vagy diffúz nekrózisa miatt. Az RT utáni legfőbb hisztopatológiai lelet a fehérállomány nekrózisa. Felnőttekben az idegi őssejtek és progenitor sejtek jelentős szerepet játszanak a tanulást és a memóriát szabályozó területeken az agysejtek regenerációjában. A hippokampusz gyrus dentatusának szubgranuláris zónájában és az oldalsó agykamrák szubventrikuláris levő idegi őssejtek és prekurzor sejtek érzékenyek a besugárzás kiváltotta apoptózisra. Ennek következtében nem alakulnak ki új idegsejtek, és romlik a hippokampusz-függő emlékezet.

Emellett a radionekrózis területén megnő a reaktív asztrociták, mikrogliák száma, s a reaktív oxigén species, az immunológiai reakciók, a neurotranszmitter szintek, a citokinek és a növekedési faktorok is hozzájárulnak az RT okozta károsodáshoz.

A primér agytumorok közül a gyorsan növekvő gliómák – melyek közül a leggyakoribb a glioblasztóma (GBM), a legagresszívebb malignus agytumor – diagnózisakor már sokszor megállapítható a kognitív diszfunkció. Az ilyen betegeket gyakran RT-vel (is) kezelik, és ilyen esetben sokukban tovább romlik a rövid távú emlékezet és/vagy progrediál a demencia. Kimutatták, hogy a verbális emlékezet e betegekben szorosan összefügg a túlélési idővel. Az RT-t követően folyamatosan romlik a betegek információfeldolgozása, pszichomotoros sebessége és exekutív funkciójuk is. Kivételt képeznek az idős páciensek, akikben az RT mérsékelten javítja a túlélést a kogníció és az életminőség romlása nélkül.

Mivel a lassan növekvő gliómákat általában fiatal korban diagnosztizálják és a túlélési idő hosszú, ezekben a betegekben az RT nagyobb valószínűséggel okozza az NCF romlását. Több vizsgálat szerint maga a tumor, és nem az RT felelős a páciensek kognitív deficitéért. Egy másik vizsgálat viszont arról számolt be, hogy azokban a lassan növekvő gliómás betegekben, akiket radioterápiával kezeltek, progresszíven romlottak a kognitív funkciók, különösen több évvel a kezelés után. Ismét egy másik vizsgálat arra jutott, hogy a kogníció romlásáért elsősorban a tumor a felelős, de a nagy dózisú RT – és az antiepileptikus kezelés is – tovább károsítja a kognitív funkciókat. Correa és munkatársai 16 RT-ben részesülő és 24 nem kezelt lassan növekvő gliómás beteget vizsgáltak, és az RT-vel és mellette kemoterápiával kezeltekben szignifikánsan kisebb volt a pszichomotoros sebesség és rosszabb a nem verbális emlékezet. A kezelt betegek 62%-ában mutatott ki az MRI fehérállomány károsodást, míg a nem kezelteknek csak 10%-ában. A betegek közül 16-ot 24–39 hónap múlva is megvizsgáltak, s míg a nem kezeltek kognitív funkciói javultak, a kezeltek nem verbális emlékezete és exekutív funkciója romlott.

A primér központi idegrendszeri limfóma az összes agytumor mintegy 3%-át teszi ki. Standard kezelése a teljes agy radioterápiája (WBRT, whole brain radotherapy) és a nagy dózisú, metotrexát alapú kemoterápia. Csak RT-t alkalmazva a medián túlélés 16 hónap, míg kemoterápiával kiegészítve 35–45 hónap. Ennek azonban az az ára, hogy a kezelés okozta késleltetett kognitív zavar gyakori és szövődménnyé vált. A kombinált terápia a kogníció szinte minden aspektusát olyan mértékben károsítja, hogy az már az életminőséget is rontja, sőt sokan végül gondnokságra szorulnak. A szövődmény a 60 év felettiekben a legsúlyosabb. Egy vizsgálat szerint a kezelt betegek 63%-át érintette ez a mellékhatás, bár a terápiára a tumor jól reagált.

Sok rákos betegben – főleg a tüdő-, emlőrákosokban és a melanómásokban – agyi metasztázis alakul ki. Ennek standard kezelése a legtöbb esetben a teljes agy radioterápiája. Ennek célja a tumoros agysejtek elpusztítása, de profilaktikusan is alkalmazzák, az áttétek kialakulásának megelőzésére. Akárcsak a primér agytumorok esetében, ilyenkor is igen gyakori mellékhatása a kezelésnek a kognitív deficit kialakulása, amely a kezelt betegek kb. felét érinti. A kognitív romlás elsősorban emlékezetzavarban, a motoros sebesség csökkenésében, az exekutív funkció és a verbális emlékezet romlásában nyilvánul meg. Ha azonban a WBRT-t motexafin gadoliniummal (Mgd) egészítik ki, ez lehetővé teszi a sugárzás dózisának csökkentését, és ekkor a kognitív mellékhatások enyhébbek és később következnek be.

A radioterápia kognitív hatásainak nincs standard kezelése. Ghia és munkatársai kidolgoztak egy olyan teljes agyi radioterápiát, amelynek során a hippokampuszt kevesebb sugárzás éri, azonban ennek hatása még vizsgálat alatt áll. Gehring és kollégái az RT-t követően egy sokoldalú kognitív rehabilitációs programot alkalmaztak gliómás betegekben, ami 6 hónapos követés után javította a figyelmet és a verbális emlékezetet.

Egyes gyógyszerek szintén javítják RT után a kognitív működést. Ezek közé tartozik a metilfenidát, a modafinil, az E-vitamin és a donepezil. A ramipril, egy lipofil acetilkolineszteráz gátló, szignifikánsan gátolja a gyrus dentatusban a besugárzás toxikus hatását a neuronképződésre. Nemrég az angiotenzin konvertáló enzim gátlók és az 1. típusú angiotenzin receptor antagonisták kognitív funkciókra gyakorolt jó hatásáról számoltak be.

Forrás: Brain Disorders & Therapy