Hármas hatóanyagú kombináció cukorbetegségre

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) szeptember 19-én pozitív véleményt fogalmazott meg a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló Qtrilmet (hatóanyag: metformin, szaxagliptin, dapagliflozin, gyógyszerforma: késleltetett kibocsátású tabletta, mely 850 mg metformin-hidrokloridot, 2,5 mg szaxagliptint és 5 mg dapagliflozint, vagy 1000 mg metformin-hidrokloridot, 2,5 mg szaxagliptint és 5 mg dapagliflozint tartalmaz) készítményre (kérelmező: AstraZeneca AB). Az Egyesült Államokban Qternmet néven az FDA 2019 júniusában már engedélyezett egy hasonló készítményt, bár annak hatóanyagtartalma eltér a Qtrilmetétől.

 A hatóanyagokról (metformin, szaxagliptin, dapagliflozin)

A hármas hatóanyagú készítmény az AstraZeneca már meglévő termékeinek - Forxiga (dapagliflozin) és az Onglyza (szaxagliptin) - és az 1950-es évek óta használatos metforminnak a kombinációja. A dapagliflozin az AstraZeneca saját fejlesztésű hatóanyaga, melyet a Bristol-Myers Squibb-bel kötött együttműködés keretében fejlesztett ki, az Európai Gyógyszerügynökség 2012-ben engedélyezte használatát. A szaxagliptin fejlesztését a Bristol-Myers Squibb kezdte meg, de hamarosan együttműködést kötött az AstraZenecával, így ez is egy közös fejlesztésű hatóanyag lett.

A dapagliflozin egy nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) gátló (ATC kód: A10BK01), az SGLT2-nek egy igen potens (Ki: 0,55 nM) szelektív és reverzibilis inhibitora. Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben (több mint 70 más szövetben, beleértve a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet, az emlőt, a húgyhólyagot és az agyat is - nem mutatták ki a szer expresszióját). Az SGLT2 a glomerulus filtrátumból a keringésbe történő glükóz-reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Annak ellenére, hogy 2-es típusú diabetesben hyperglycaemia lép fel, folytatódik a filtrálódott glükóz visszaszívása. A dapagliflozin a renális glükóz-reabszorpció csökkentésével növeli a vizelettel történő glükóz-excretiót, melynek révén egyaránt javítja az éhomi (fasting plasma glucose, FPG) és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. A dapagliflozin nem rontja a hypoglycaemiára adott normális endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót, valamint az inzulin-szekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozin által indukált vizelettel történő glükóz-excretio (glucosuria) kalóriavesztéssel és testtömeg-csökkenéssel társul. A nátrium-glükóz ko-transzport dapagliflozin által történő gátlása enyhe diurézissel és nátriurézissel is jár. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és >1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3nM), szelektív, reverzibilis, kompetitív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor, amely 2-es típusú diabéteszes betegeknél a DPP-4-enzimaktivitást 24 órán keresztül gátolta. Per os glükózterhelést követően ez a DPP-4-gátlás az aktív, keringő inkretin hormonszint 2-3-szoros emelkedését eredményezte, beleértve a glükagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP), továbbá csökkentette a glükagonkoncentrációt, és növelte a glükózdependens béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulinszint emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glükagon mennyiségének csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és csökkentette a glükózszint emelkedését per os glükózterhelés vagy étkezés után. A szaxagliptin, az éhomi és a postprandialis glükózkoncentráció csökkentése révén javítja a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

A metformin egy antihiperglikémiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hipoglikémiát. A metformin három mechanizmuson keresztül hathat: a glükoneogenezis és a glükoneolízis gátlásával csökkenti a hepatikus glükóztermelést, mérsékelten növeli az inzulinszenzitivitást, javítja a perifériás glükózfelvételt és felhasználást az izmokban, valamint késlelteti az intestinális glükózfelszívódást. A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását.

 Mellékhatások

A Qtrilmet alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a felsőlégúti fertőzések és gasztrointesztinális tünetek voltak. Inzulinnal vagy szulfonilureával együtt alkalmazva hipoglikémia alakulhat ki.

 A 2-es típusú cukorbetegségről

A cukorbetegség több formája közül leggyakoribb a felnőttkorban kezdődő 2-es típusú diabétesz. Jelenleg a fejlett országok népességének 10%-ánál, világszerte körülbelül félmilliárd embernél diagnosztizálták. A 2-es típusú cukorbetegség kezdetén az inzulin termelése általában még megtartott, de a hatását nem tudja kifejteni. Az inzulin hatásának ezt a csökkenését vagy megszűnését inzulinrezisztenciának hívjuk. Az inzulinrezisztencia miatt a máj, az izomzat, és a zsírszövet inzulinra történő reagáló képessége csökken. Az inzulinrezisztencia szindróma, más néven a "metabolikus szindróma" jellemzője az elhízás, a magas vércukorszint, a megemelkedett vérzsírszint, a koronária betegség és a hipertónia. A cukorbetegség szövődményei elsősorban az emelkedett vércukorszint és vérzsírszint miatti érkárosodások következtében alakulnak ki. Minél hosszabb ideig marad kezeletlen a cukorbetegség, annál gyakoribbak és súlyosabbak a szövődmények. A betegség alattomosan alakul ki, a diagnózist sokszor későn állítják fel (ezért csak becsülni lehet, hogy Magyarországon körülbelül 600 ezer – 1 millió embert érint a cukorbetegség). Ennek következtében a diabéteszes szövődmények már a diagnóziskor jelen lehetnek, és gyakoriságuk idővel nő. Az érkárosodások érinthetik a kisereket, amelyek miatt a szem ideghártyája, a vesék károsodása és az idegpályák elváltozásai alakulhatnak ki, így látászavar, később vakság, veseelégtelenség, zsibbadás, érzészavarok és mozgászavarok jelentkezhetnek. A nagyerek károsodása esetén szívizominfarktus és stroke is kialakulhat.

 Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a szeptemberi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Summary of Opinion (SMOP)– Qtrilmet (EMA)