hirdetés
hirdetés

Kettős és hármas hatóanyagkombinációk kolorektális rák kezelésére?

A fázis III Beacon vizsgálatban a Braftovi-Mektovi Erbitux kombináció jelentősen növelte ugyan a túlélést, ám nem biztos, hogy ez a hármas hatóanyagú kezelés bizonyul a legjobb megoldásnak a kolorektális rák terápiájában.

hirdetés

Az Array BioPharma fázis III Beacon vizsgálatának eredményei szerint a BRAF-gátló Braftovi (enkorafenib), a MEK-gátló Mektovi (binimetinib) és az anti-EGFR Erbitux alkalmazása 9 hónapra növelte a bizonyos BRAF-mutációt hordozó áttétes kolorektális rákban (mCRC, metastatic colorectal cancer) szenvedő, korábban már kezelt betegek túlélését a csak Erbituxszal és kemoterápiával kezelt betegek 5,4 hónapos túlélésével szemben.

 Az Array felvásárlásáról (Pfizer)

Még 2017 januárjában történt, hogy a mindhárom szer engedélyét birtokló, célzott onkológiai terápiákat fejlesztő Array BioPharma felkérte a Centerview Partners üzleti tanácsadó céget arra, hogy próbáljon stratégiai partnert találni számára, ám a Centerview által megkeresett négy cég (köztük a Pfizer) egyike sem adott semmilyen ajánlatot, érdeklődésüket nem keltette fel a specialista vállalat. Ez változott meg idén májusban, amikor a Pfizer nagyon ígéretesnek találta a Beacon vizsgálat előzetes eredményeit – ez volt az első randomizált kontrollos klinikai vizsgálat, mely a túlélés növekedéséről számolt be ebben a betegpopulációban – és egy 11 milliárd dolláros vételi ajánlattal állt elő. Ilyen esetben nagyon gyakori, hogy a Big Pharma valamely másik vállalata is érdeklődni kezd, és licitháború kezdődik a felvásárolni kívánt cégért. Ezúttal is jelentkezett egy másik vevő, azonban hamarosan kiszállt a versenyből, mikor a Pfizer az első, 44 dolláros részvényenkénti ajánlatát 48-ra emelte, egyben nagyon rövid, mindössze két hetes gondolkodási időt adott, amit az Array el is fogadott, és június 17-én bejelentették a felvásárlást. Könnyen lehet, hogy a Pfizer ezzel jó lóra tett, mivel az Array 2020-as árbevételét 452 millió dollárra becsülik ágazati elemzők, 2031-re pedig már 2,57 milliárdos forgalmat jósolnak. Ez már a második jelentős felvásárlás a célzott terápiás megoldásokat fejlesztő onkológiai vállalatok szektorában, az elsőt az Eli Lilly hajtotta végre, amikor februárban 8 milliárd dollárért felvásárolta a Loxo Oncology vállalatot – ezt a tranzakciót is igen gyorsan hajtották végre, és itt sem alakult ki elhúzódó licitháború.

 A Beacon fázis III vizsgálatról

Mint láthattuk, a fázis III Beacon vizsgálat (NCT02928224, EudraCT2015-005805-35) eredményei igen meggyőzőek voltak a Pfizer számára, tekintettel arra, hogy az óriásvállalat gyorsan felfelé módosította ajánlatát, ráadásul nagyon hamar nyélbe szerette volna ütni az üzletet. Az Array korábban a melanóma indikációra összpontosított a hatóanyag-kombinációval, mivel a BRAF-mutáció a melanómás esetek 60%-ában mutatható ki, kolorektális ráktípusokban jóval ritkább, gyíakorisága mindössze 10% körüli. A Beacon vizsgálatban a Braftovi-Erbitux kombinált kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták Mektovival és anélkül, Erbitux plusz kemoterápia kezeléssel szemben áttétes kolorektális rák másod- és harmadvonalú kezeléseként. Az Array felvásárlását kiváltó májusi előzetes eredmények egyértelműen jelezték, hogy mind a dupla, mind a tripla kombináció szignifikánsan eredményesebb volt a kontrollal szemben a teljes túlélés (OS, overall survival) mint elsődleges végpont, és a teljes válaszarány (ORR, overall response rate) tekintetében is. A végleges eredmények azonban már elmaradtak az előzetes várakozásoktól. A biztonsági gyógyszerbevezetés szakaszának tapasztalatai alapján, melynek célja a legmagasabb tolerálható dózis meghatározása, a teljes túlélést 15,5 hónapra, a teljes válaszarányt pedig 30% fölé várták, ám végül a tripla hatóanyagú kezelés 9,0 hónapos OS-t és 26,1%-os ORR-t mutatott, ami azért egyáltalán nem rossz eredmény, figyelembe véve azt is, hogy ez egy olyan terápiás terület, ahol igen kevés realisztikus kezelési lehetőség áll rendelkezésre. A Braftovi/Mektovi ezzel be is került az Egyesült Államokban a BRAF-pozitív kolorektális rákban alkalmazható hatóanyag-kombinációk közé, ami egyben azt is jelenti, hogy biztosítói finanszírozás is jár az alkalmazás mellé, a Beacon vizsgálat adatai pedig akár azonnali hatállyal megnövelhetik az off-label gyógyszerfelírások számát is. Érdekes módon a Novartis BRAF/MEK-gátló kombinációja, a Tafinlar/Mekinist is felkerült erre a listára fázis II vizsgálati eredmények alapján (9,1 hónap OS és 21% ORR), ám ebben a vizsgálatban a betegek negyede első vonalbeli terápiaként kapta a kombinált kezelést, szemben a Braftovi-Erbitux(+Mektovi) másod- és harmadvonalbeli betegeivel, ami arra utal, hogy az Array készítménye egy jóval súlyosabb állapotú betegpopulációban ért el hasonló vagy jobb eredményeket, azaz a szer hatásosabb lehet, és betonozhatja az Array (Pfizer) dominanciáját ebben az indikációban. Ezt jelezheti az is, hogy a három évvel ezelőtti fázis II eredményeket követően a Novartis meg sem kezdte a Tafinlar/Mekinist kombinációval a fázis III vizsgálatokat kolorektális rákban, azaz valószínűsíthető, hogy ezt az indikációt nem tartják üzletileg sikeresnek vagy életképesnek. A Roche is befejezte kombinált hatóanyagú vizsgálatait (Zelboraf/Cotellic) kolorektális rákban, és a készítmények együttes alkalmazását csak a melanóma kezelésére korlátozzák.

 A hatóanyagokról (enkorafenib, cetuximab, binimetinib)

A Braftovi hatóanyaga, az enkorafenib (ATC kód: L01XE46) egy hatásos és nagymértékben szelektív, ATP-kompetitív, kis molekulájú RAF-kinázgátló. Az enkorafenib 50%-os gátlást okozó koncentrációja (IC50) a BRAFV600E, BRAF és CRAF enzimek ellen 0,35, 0,47 és 0,30 nM. Az enkorafenib disszociációs felezési ideje > 30 óra volt és hosszabb pERK-gátlást biztosított. Az enkorafenib szuppresszálja az RAF/MEK/ERK útvonalat a BRAF kináz mutált változatait (V600E, D és K) expresszáló tumorsejtekben. Nevezetesen az enkorafenib in vitro és in vivo gátolja a BRAFV600E, D és K mutáns melanómasejtek növekedését, és nem gátolja a RAF/MEK/ERK jelútvonalat vad típusú BRAF-ot kifejező sejtekben.

Az Erbitux hatóanyaga, a cetuximab (ATC kód: L01XC06) egy emlős sejtvonalban (Sp2/0) rekombináns DNS-technológiával előállított, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) működését gátló IgG1-típusú monoklonális kiméra antitest. Az EGFR által közvetített jelátviteli mechanizmusok szerepet játszanak a sejt túlélésének irányításában, a sejtciklus progressziójában, az angiogenezisben, a sejtek migrációjában, a celluláris invázióban, illetve a metasztázisok kialakulásában. A cetuximab az endogén ligandoknál 5-10-szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez. A cetuximab megakadályozza az endogén EGFR-ligandok kötődését, ami a receptor működésének gátlásához vezet. Elindítja továbbá az EGFR internalizációját is, melynek eredményeképpen megtörténhet az EGFR down-regulációja. A cetuximab a citotoxikus immun-effektor sejteken keresztül is hat az EGFR-t expresszáló tumorsejtekre (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC). A cetuximab nem kötődik a HER-családba tartozó egyéb receptorokhoz. A protoonkogén RAS (patkány szarkóma) fehérje terméke az EGFR központi downstream szignál-transzducere. A tumorokban az EGFR által aktivált RAS hozzájárul az EGFR által mediált megnövekedett proliferációhoz, túléléshez és a proangiogén faktorok termeléséhez. A RAS a humán tumorokban az egyik leggyakrabban aktiválódott onkogéncsalád. A RAS gének bizonyos forrópontjain, a 2., 3. és 4. exonon bekövetkezett mutációi a RAS fehérjék EGFR jelátviteltől független, konstitutív aktivációját eredményezi.

A Mektovi hatóanyaga, a binimetinib (ATC kód: L01XE41) a mitogén-aktivált extracelluláris szignál-szabályozott kináz 1 (MEK1)- és MEK2 kinázaktivitásának nem ATP-kompetitív, reverzibilis gátlója. A sejtmentes rendszerben a binimetinib a MEK1 és MEK2 kinázok 50%-os gátlását okozó koncentrációja (IC50) 12–46 nM. A MEK fehérjék az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) jelátviteli út upstream szabályozói. Ez az útvonal segíti a sejtburjánzást. Melanomában és egyéb rákfajtákban ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A binimetinib gátolja a BRAF általi MEKaktiválást és gátolja a MEK-kináz aktivitást is. Mind az enkorafenib, mind a binimetinib a MAPK útvonalat gátolja, ami magasabb szintű tumorellenes működést eredményez. Ezen kívül a binimetinib és az enkorafenib kombinációja in vivo megakadályozta a rezisztencia kialakulását BRAFV600E mutáns humán melanóma-xenograftokban.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Array’s colorectal cancer data shows why Pfizer splashed out $11B for the biotech

Colorectal cancer could see Array stand alone at last

Array played with Pfizer’s eagerness to land a deal on time—and got itself a better offer

Mektovi SmPC (EMA)

Braftovi SmPC (EMA)

Erbitux SmPC (EMA)

Lilly Completes Acquisition of Loxo Oncology

Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. (Journal of Clinical Oncology, 2019)

Study of Encorafenib + Cetuximab Plus or Minus Binimetinib vs. Irinotecan/Cetuximab or Infusional 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinic Acid (FA)/Irinotecan (FOLFIRI)/Cetuximab With a Safety Lead-in of Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab in Patients With BRAF V600E-mutant Metastatic Colorectal Cancer (BEACON CRC)

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.