Kettős és hármas hatóanyagkombinációk kolorektális rák kezelésére?

Az Array BioPharma fázis III Beacon vizsgálatának eredményei szerint a BRAF-gátló Braftovi (enkorafenib), a MEK-gátló Mektovi (binimetinib) és az anti-EGFR Erbitux alkalmazása 9 hónapra növelte a bizonyos BRAF-mutációt hordozó áttétes kolorektális rákban (mCRC, metastatic colorectal cancer) szenvedő, korábban már kezelt betegek túlélését a csak Erbituxszal és kemoterápiával kezelt betegek 5,4 hónapos túlélésével szemben.

 Az Array felvásárlásáról (Pfizer)

Még 2017 januárjában történt, hogy a mindhárom szer engedélyét birtokló, célzott onkológiai terápiákat fejlesztő Array BioPharma felkérte a Centerview Partners üzleti tanácsadó céget arra, hogy próbáljon stratégiai partnert találni számára, ám a Centerview által megkeresett négy cég (köztük a Pfizer) egyike sem adott semmilyen ajánlatot, érdeklődésüket nem keltette fel a specialista vállalat. Ez változott meg idén májusban, amikor a Pfizer nagyon ígéretesnek találta a Beacon vizsgálat előzetes eredményeit – ez volt az első randomizált kontrollos klinikai vizsgálat, mely a túlélés növekedéséről számolt be ebben a betegpopulációban – és egy 11 milliárd dolláros vételi ajánlattal állt elő. Ilyen esetben nagyon gyakori, hogy a Big Pharma valamely másik vállalata is érdeklődni kezd, és licitháború kezdődik a felvásárolni kívánt cégért. Ezúttal is jelentkezett egy másik vevő, azonban hamarosan kiszállt a versenyből, mikor a Pfizer az első, 44 dolláros részvényenkénti ajánlatát 48-ra emelte, egyben nagyon rövid, mindössze két hetes gondolkodási időt adott, amit az Array el is fogadott, és június 17-én bejelentették a felvásárlást. Könnyen lehet, hogy a Pfizer ezzel jó lóra tett, mivel az Array 2020-as árbevételét 452 millió dollárra becsülik ágazati elemzők, 2031-re pedig már 2,57 milliárdos forgalmat jósolnak. Ez már a második jelentős felvásárlás a célzott terápiás megoldásokat fejlesztő onkológiai vállalatok szektorában, az elsőt az Eli Lilly hajtotta végre, amikor februárban 8 milliárd dollárért felvásárolta a Loxo Oncology vállalatot – ezt a tranzakciót is igen gyorsan hajtották végre, és itt sem alakult ki elhúzódó licitháború.

 A Beacon fázis III vizsgálatról

Mint láthattuk, a fázis III Beacon vizsgálat (NCT02928224, EudraCT2015-005805-35) eredményei igen meggyőzőek voltak a Pfizer számára, tekintettel arra, hogy az óriásvállalat gyorsan felfelé módosította ajánlatát, ráadásul nagyon hamar nyélbe szerette volna ütni az üzletet. Az Array korábban a melanóma indikációra összpontosított a hatóanyag-kombinációval, mivel a BRAF-mutáció a melanómás esetek 60%-ában mutatható ki, kolorektális ráktípusokban jóval ritkább, gyíakorisága mindössze 10% körüli. A Beacon vizsgálatban a Braftovi-Erbitux kombinált kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták Mektovival és anélkül, Erbitux plusz kemoterápia kezeléssel szemben áttétes kolorektális rák másod- és harmadvonalú kezeléseként. Az Array felvásárlását kiváltó májusi előzetes eredmények egyértelműen jelezték, hogy mind a dupla, mind a tripla kombináció szignifikánsan eredményesebb volt a kontrollal szemben a teljes túlélés (OS, overall survival) mint elsődleges végpont, és a teljes válaszarány (ORR, overall response rate) tekintetében is. A végleges eredmények azonban már elmaradtak az előzetes várakozásoktól. A biztonsági gyógyszerbevezetés szakaszának tapasztalatai alapján, melynek célja a legmagasabb tolerálható dózis meghatározása, a teljes túlélést 15,5 hónapra, a teljes válaszarányt pedig 30% fölé várták, ám végül a tripla hatóanyagú kezelés 9,0 hónapos OS-t és 26,1%-os ORR-t mutatott, ami azért egyáltalán nem rossz eredmény, figyelembe véve azt is, hogy ez egy olyan terápiás terület, ahol igen kevés realisztikus kezelési lehetőség áll rendelkezésre. A Braftovi/Mektovi ezzel be is került az Egyesült Államokban a BRAF-pozitív kolorektális rákban alkalmazható hatóanyag-kombinációk közé, ami egyben azt is jelenti, hogy biztosítói finanszírozás is jár az alkalmazás mellé, a Beacon vizsgálat adatai pedig akár azonnali hatállyal megnövelhetik az off-label gyógyszerfelírások számát is. Érdekes módon a Novartis BRAF/MEK-gátló kombinációja, a Tafinlar/Mekinist is felkerült erre a listára fázis II vizsgálati eredmények alapján (9,1 hónap OS és 21% ORR), ám ebben a vizsgálatban a betegek negyede első vonalbeli terápiaként kapta a kombinált kezelést, szemben a Braftovi-Erbitux(+Mektovi) másod- és harmadvonalbeli betegeivel, ami arra utal, hogy az Array készítménye egy jóval súlyosabb állapotú betegpopulációban ért el hasonló vagy jobb eredményeket, azaz a szer hatásosabb lehet, és betonozhatja az Array (Pfizer) dominanciáját ebben az indikációban. Ezt jelezheti az is, hogy a három évvel ezelőtti fázis II eredményeket követően a Novartis meg sem kezdte a Tafinlar/Mekinist kombinációval a fázis III vizsgálatokat kolorektális rákban, azaz valószínűsíthető, hogy ezt az indikációt nem tartják üzletileg sikeresnek vagy életképesnek. A Roche is befejezte kombinált hatóanyagú vizsgálatait (Zelboraf/Cotellic) kolorektális rákban, és a készítmények együttes alkalmazását csak a melanóma kezelésére korlátozzák.

 A hatóanyagokról (enkorafenib, cetuximab, binimetinib)

A Braftovi hatóanyaga, az enkorafenib (ATC kód: L01XE46) egy hatásos és nagymértékben szelektív, ATP-kompetitív, kis molekulájú RAF-kinázgátló. Az enkorafenib 50%-os gátlást okozó koncentrációja (IC50) a BRAF^V600E, BRAF és CRAF enzimek ellen 0,35, 0,47 és 0,30 nM. Az enkorafenib disszociációs felezési ideje > 30 óra volt és hosszabb pERK-gátlást biztosított. Az enkorafenib szuppresszálja az RAF/MEK/ERK útvonalat a BRAF kináz mutált változatait (V600E, D és K) expresszáló tumorsejtekben. Nevezetesen az enkorafenib in vitro és in vivo gátolja a BRAFV600E, D és K mutáns melanómasejtek növekedését, és nem gátolja a RAF/MEK/ERK jelútvonalat vad típusú BRAF-ot kifejező sejtekben.

Az Erbitux hatóanyaga, a cetuximab (ATC kód: L01XC06) egy emlős sejtvonalban (Sp2/0) rekombináns DNS-technológiával előállított, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) működését gátló IgG₁-típusú monoklonális kiméra antitest. Az EGFR által közvetített jelátviteli mechanizmusok szerepet játszanak a sejt túlélésének irányításában, a sejtciklus progressziójában, az angiogenezisben, a sejtek migrációjában, a celluláris invázióban, illetve a metasztázisok kialakulásában. A cetuximab az endogén ligandoknál 5-10-szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez. A cetuximab megakadályozza az endogén EGFR-ligandok kötődését, ami a receptor működésének gátlásához vezet. Elindítja továbbá az EGFR internalizációját is, melynek eredményeképpen megtörténhet az EGFR down-regulációja. A cetuximab a citotoxikus immun-effektor sejteken keresztül is hat az EGFR-t expresszáló tumorsejtekre (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC). A cetuximab nem kötődik a HER-családba tartozó egyéb receptorokhoz. A protoonkogén RAS (patkány szarkóma) fehérje terméke az EGFR központi downstream szignál-transzducere. A tumorokban az EGFR által aktivált RAS hozzájárul az EGFR által mediált megnövekedett proliferációhoz, túléléshez és a proangiogén faktorok termeléséhez. A RAS a humán tumorokban az egyik leggyakrabban aktiválódott onkogéncsalád. A RAS gének bizonyos forrópontjain, a 2., 3. és 4. exonon bekövetkezett mutációi a RAS fehérjék EGFR jelátviteltől független, konstitutív aktivációját eredményezi.

A Mektovi hatóanyaga, a binimetinib (ATC kód: L01XE41) a mitogén-aktivált extracelluláris szignál-szabályozott kináz 1 (MEK1)- és MEK2 kinázaktivitásának nem ATP-kompetitív, reverzibilis gátlója. A sejtmentes rendszerben a binimetinib a MEK1 és MEK2 kinázok 50%-os gátlását okozó koncentrációja (IC50) 12–46 nM. A MEK fehérjék az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) jelátviteli út upstream szabályozói. Ez az útvonal segíti a sejtburjánzást. Melanomában és egyéb rákfajtákban ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A binimetinib gátolja a BRAF általi MEKaktiválást és gátolja a MEK-kináz aktivitást is. Mind az enkorafenib, mind a binimetinib a MAPK útvonalat gátolja, ami magasabb szintű tumorellenes működést eredményez. Ezen kívül a binimetinib és az enkorafenib kombinációja in vivo megakadályozta a rezisztencia kialakulását BRAF^V600E mutáns humán melanóma-xenograftokban.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Array’s colorectal cancer data shows why Pfizer splashed out $11B for the biotech

Colorectal cancer could see Array stand alone at last

Array played with Pfizer’s eagerness to land a deal on time—and got itself a better offer

Mektovi SmPC (EMA)

Braftovi SmPC (EMA)

Erbitux SmPC (EMA)

Lilly Completes Acquisition of Loxo Oncology

Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. (Journal of Clinical Oncology, 2019)

Study of Encorafenib + Cetuximab Plus or Minus Binimetinib vs. Irinotecan/Cetuximab or Infusional 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinic Acid (FA)/Irinotecan (FOLFIRI)/Cetuximab With a Safety Lead-in of Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab in Patients With BRAF V600E-mutant Metastatic Colorectal Cancer (BEACON CRC)