Kísérleti SM-gyógyszer megszünteti a betegség aktivitását

Egy fázis 2-es vizsgálat nyílt kiterjesztése azt mutatta, hogy ez a kontroll mind a relapszusok mind agyi képalkotás során tapasztalt elváltozások tekintetében érvényes a 2 éves utánkövetés során.

„A 96. héten szinte teljesen megszűntek az új gadolíniummal kontrasztosodó léziók, és nagyon hasonló mintázatot láttunk az új vagy kontrasztosodó T2-léziók esetében” – mondta előadásában Stephen Krieger, (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City) május 29-én a Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CSMC) 2025 éves konferenciáján, a hosszú távú nyílt vizsgálat adatainak bemutatásakor. A 48 hetes adatokról a  CSMC tavalyi konferenciáján számoltak be (Sclerosis multiplex betegségaktivitás növekedésének megállítása).A gyógyszer két nemzetközi 3. fázisú vizsgálata már folyamatban van.

A frexalimab és az anti-CD40 terápiák iránti érdeklődés részben abból fakad, hogy ezekkel a sejtek kimerítése nélkül lehet modulálni mind a B-, mind a T-sejtek aktivitását.

A betegség szinte teljes szuppressziója

A legfrissebb adatok szerint a frexalimab beváltja a hozzá fűzött reményeket. A május végéig folytatott utánkövetés során a frexalimabot szedő, jelenleg 3. fázisú vizsgálatokban tesztelt betegeknél szinte teljes mértékben megszűnt a gadolínium pozitív (Gd+) léziók jelenléte az MRI-felvételeken. Két év elteltével, 0,08%-os éves relapszusráta mellett a betegek 92%-a relapszusmentes volt.

A 2. fázisú vizsgálat randomizált részét egy évvel ezelőtt, a The New England Journal of Medicine-ben publikálták (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309439), ami akkor is nagy figyelmet keltett, de igen bíztató, hogy a 2 éves eredmények szerint a 12. héten megfigyelt hatékonyság és biztonságosság továbbra is fennáll.

A kontrollált vizsgálatban 129 relapszusos SM-ben szenvedő beteget randomizáltak 300 mg, 400 mg, 600 mg vagy 1200 mg frexalimab vagy megfelelő placebo kezelésre. Az elsődleges végpont Gd+ léziók szuppressziója volt.

12 hét után az új Gd+ léziók korrigált átlaga a kombinált placebo csoportokban 1,4 volt, míg a 300 mg-os frexalimab csoportban 0,3, a 1200 mg-os csoportban pedig 0,2.

A 2. fázisú vizsgálat randomizált részében részt vevők 97%-a vett részt a vizsgálat kiterjesztett, nyílt hosszú távú résdzében. E betegeket két csoportba osztották, az egyikben 4 hetente intravénásan 1200 mg frexalimabot, a másikban 2 hetente szubkután 300 mg frexalimabot kaptak

Két év elteltével a nyílt vizsgálatban részt vevők 82%-a még mindig szedte a gyógyszert, az új T1-súlyozott Gd+ léziók korrigált átlaga 0,1 és 0,3 között volt a vizsgálati csoportokban, függetlenül attól, hogy folyamatosan frexalimabot szedtek, vagy placebóról frexalimabra váltottak. Azoknál, akik a vizsgálat kontrollált részében 1200 mg-os adaggal kezdték a kezelést, és a hosszú távú nyílt vizsgálatban is ezt az adagot kapták, az átlag 0,1 volt.

Az új vagy növekvő T2-léziók másodlagos végpontja tekintetében a 2 éves szuppresszió szinte azonos volt. Az új léziók korrigált átlaga az összes csoportban 0,1 és 0,3 között volt. Azoknál, akik 1200 mg-os adagot kaptak, az átlag 0,2 volt.

A randomizált fázisban a T2-léziók átlagos térfogata a placebo csoportban nőtt, de a kezelési csoportokban nem. A vizsgálat hosszú távú, nyílt részébe való belépés után a T2-léziók térfogata csökkent a korábban placebót kapó, de a kiterjesztés során aktív terápiában részesülő betegeknél.

Az 1200 mg-os csoportban a randomizált fázisban megfigyelt léziótérfogat-csökkenés vizsgálat hosszú távú, nyílt részének első 24 hetében is folytatódott. 24 hét után a léziótérfogat továbbra is szuppresszált maradt, és nem tért vissza a kiindulási értékhez. A kezdetben placebóval kezelt betegek soha nem tudták behozni a lemaradásukat a frexalimabra való áttérés után.

A visszaesés ritka

A 1200 mg-os frexalimab-adag szedésekor a betegek csak 8% esetében regisztráltak relapszust a hosszabb követés során. A betegek felénél csak egyetlen relapszus fordult elő, és csak 2%-uknál jelentkezett három vagy több relapszus.

Míg a placebo-csoportban a betegek Expanded Disability Status Scale pontszáma enyhén csökkent az aktív terápia megkezdése után, az aktív terápiát megkezdő betegek esetében a kiindulási értékhez képest 96 hétig nem történt változás.

A korábbi preklinikai és klinikai vizsgálatok feltételezéseinek megfelelően a frexalimabnak nem volt hatása a limfocitaszámra az idő múlásával. A 96 hetes követés során az immunglobulinok szintje változatlan maradt.

Mivel az anti-CD40 terápiák idővel mind a T-, mind a B-sejtek aktiválását gátolhatják, régóta ígéretes mechanizmusnak tartják őket az SM kezelésében. Az első generációs gyógyszerek klinikai fejlesztését azonban a tromboembólia kialakulásának kockázata miatt abbahagyták.

A frexalimabot az előadó szerint úgy tervezték, hogy elkerülje ezeket az eseményeket az Fc-receptorok megváltoztatásával, ami csökkenti a későbbi gyulladásos eseményeket. A hosszú távú adatok alátámasztják ezt a feltevést. Két év alatt csak egy pulmonalis embólia fordult elő, az is egy vírusos betegségben szenvedő, gyulladásos reakcióra genetikailag hajlamos betegnél. Az egyéb nemkívánatos események a kiterjesztett nyílt fázisban hasonlóak voltak a randomizált fázisban tapasztaltakhoz. Egy lehetséges kivétel a májfunkciós paraméterek emelkedése, amelyet két (4%) 1200 mg-os adagot szedő betegnél figyeltek meg. Ezen betegek közül csak egy szakította meg a terápiát, és az értékek idővel mindkét betegnél normalizálódtak.

Az anti-CD40 mechanizmus hatása mind az adaptív, mind a veleszületett immunrendszerre arra utal, hogy a frexalimab hatékony lehet mind a progresszív, mind a relapszáló SM esetében. A folyamatban lévő 3. fázisú program egyik vizsgálatában (FREXALT) relapszáló SM-ben szenvedő betegeket toboroznak, a másikba (FREVIVA) progresszív betegségben szenvedő betegeket vonnak be.

Előnyös lesz-e a szer progresszív SM-ben?

Az eredményeket kommentálva Amit Bar-Or (University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia) a frexalimabot „nagyon érdekes gyógyszernek” nevezte. Egyetértett azzal, hogy a CD40 ligandum ígéretes célpont az SM-ben, de figyelmeztetett, hogy ezek a 2. fázisú adatok nem adnak választ a legérdekesebb kérdésekre. Ide tartoznak a 3. fázisú vizsgálatokból származó, megbízhatóbb bizonyítékok a biztonságosságra és a hatékonyságra vonatkozóan, de továbbra sem világos, hogy a gyógyszer előnyei túlmutatnak-e a relapszuszáló betegség kontrollálásán.

„Úgy gondolom, hogy különösen érdekes kérdés, hogy a gyógyszer progresszív SM esetén is tartós előnyökkel jár-e, és ez lesz a következő vizsgálatsorozat fő érdeklődési köre”