Új klinikai vizsgálat Waldenström-makroglobulinémiában
Az X4 Pharmaceuticals Inc december 30-án jelentette be, hogy megkezdi új hatásmechanizmusú mavorixafor hatóanyagának klinikai vizsgálatait a Waldenström-makroglobulinémia kezelésében.
A Cambridge (Massachusetts, USA) székhelyű, ritka betegségek kezelésére szolgáló új terápiás készítményeket fejlesztő X4 Pharmaceuticals Inc bejelentette, hogy fázis Ib klinikai vizsgálatot indít a mavorixafor hatóanyag ibrutinibbel (Imbruvica, Janssen-Cilag International NV) kombinációban történő alkalmazására Waldenström-makroglobulinémiában (WM, Waldenström’s macroglobulinemia). A mavorixafor korábban már sikeresen szerepelt fázis II és fázis III vizsgálatokban WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis) szindróma indikációban. A WHIM egy ritka, autoszomális domináns öröklődésű primer immunhiány-betegség, amelyben vírusos szemölcsök, hipogammaglobulinémia, visszatérő fertőzések és myelokathexis (abnormális morfológiájú neutrofil granulociták) alakul ki, és a betegség hátterében gyakran ugyanúgy a CXCR4 receptor mutációja áll, mint a WM esetében – WHIM-ben a CXCR4 mutációja abnormális szignalizációt eredményez, ami a fehérvérsejtek csontvelői retencióját váltja ki. A hatóanyagot az Egyesült Államokban az FDA áttörést jelentő terápia („breakthrough therapy”) minősítéssel látta el (WHIM-szindróma indikációban, felnőtt betegeknél), valamint 2018-ban az FDA, 2019-ben pedig az EMA is ritka betegségek gyógyszere („orphan drug”) minősítést adott a mavorixafornak, szintén WHIM-szindróma javallatra. A hatóanyagot az X4 Pharmaceuticals fázis Ib vizsgálatokban súlyos veleszületett neutropénia (SCN, severe congenital neutropenia) és axotinibbel kombinációban világossejtes veserák (ccRCC, clear cell renal cell carcinoma) indikációkban is vizsgálja.
A vizsgálati hatóanyagról (mavorixafor)
A mavorixafor (X4P-001) egy új hatásmechanizmusú, naponta egyszer, orálisan szedhető CXCR4-receptor-gátló, melyet jelenleg fázis III klinikai vizsgálatban értékelnek a WHIM-szindróma terápiájában. Ezen vizsgálat során igazolást nyert a mavorixafor hatásossága a CXCR4-receptor gátlásában, és alkalmazása klinikailag jelentős mértékben növelte a neutrofilok és a limfociták koncentrációját, valamint csökkentette a WHIM-szindrómában gyakori fertőzések előfordulását és a megjelenő szemölcsök számát.
A klinikai vizsgálatban a mavorixaforral kombinációban alkalmazott ibrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) egy potens, kismolekulájú inhibitora. Az ibrutinib a BTK aktív centrumában kovalens kötést képez a cisztein reziduummal (Cys-481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának tartós gátlásához vezet. A BTK a Tec-kináz család egyik tagja, fontos jelátviteli molekulája a B-sejt antigén receptornak (BCR), valamint a citokin-receptor útvonalnak. A BCR útvonal részt vesz több B-sejtes malignitás patogenezisében, beleértve a köpenysejtes limfómát, a diffúz nagy B-sejtes limfómát (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma), a follikuláris limfómát és a krónikus limfocitás leukémiát (CLL, chronic lymphocytic leukaemia). A Bruton-féle tirozin-kináznak fontos szerepe van a B-sejt felszíni receptorokon keresztül történő szignalizációban, ami a B-sejt mozgáshoz, kemotaxishoz és adhézióhoz szükséges útvonalak aktiválódását eredményezi. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ibrutinib hatékonyan gátolja a malignus B-sejt proliferációt és túlélést in vivo, valamint a sejtmigrációt és a szubsztrátadhéziót in vitro. Az ibrutinib monoterápiában javallott a WM kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelésben már részesültek, vagy az olyan felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére, akik kemo-immunoterápiás kezelésre nem alkalmasak. A hatóanyaggal kezelt Waldenström-féle makroglobulinémiás betegeknél limfocitózist nem észleltek. Az ibrutinibet az EMA 2014. október 21-én engedélyezte, és a forgalomba hozatali engedélyt 2019. június 25-én módosította.
A klinikai vizsgálatról
A fázis Ib multicentrikus, nyílt elrendezésű, dózis-eszkalációs klinikai vizsgálatban ibrutinibbel kombinációban alkalmazott mavorixafor biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelik olyan, WM-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél az MYD88 mutáció mellett a CXCR4 receptor úgynevezett funkciónyeréses (gain of function) mutációja is kimutatható. Gain of function típusú mutáció esetén a képződő fehérjék valamilyen plusz, az eredetitől eltérő hatást fognak kiváltani a szervezetben, például abnormális térszerkezetük miatt – a CXCR4 receptor ilyen jellegű mutációja terápiarezisztens rákbetegséget okoz. A vizsgálatban ezen felül már a kiindulástól kezdve mérni fogják az immunglobulin-M (IgM) és a hemoglobin koncentrációját is, mivel mindkét biomarker a klinikai válasz fontos elemének számít. A vizsgálatba összesen 12-18 beteg bevonását tervezik, az első eredmények 2020 második felében várhatók. A vizsgálatban az X4 Pharmaceuticals a Leukemia & Lymphoma Society (LLS) segítségére is számíthat, mivel a szervezet a mavorixafort választotta be terápiafejlesztés-gyorsítási programjába (TAP, Therapy Acceleration Program).
A Waldenström-féle makroglobulinémiáról és leggyakoribb mutációs státuszairól
A Waldenström-makroglobulinémia (WM) az indolens non-Hodgkin-limfómák csoportjába tartozó limfoplazmocitás limfóma, ahol a malignus, IgM immunglobulint szekretáló B-sejtek – limfociták, plazmacitoid limfociták, plazmasejtek – csontvelői, illetve extramedulláris szervi infiltrációja észlelhető. legfontosabb jellemzőit korábbi cikkeinkben már részletesen ismertettük: Waldenström makroglobulinémia kezeléséhez türelem is kell, A limfoplazmocitás limfóma/Waldenström-makroglobulinémia patológiája és genetikája. A betegség névadója a svéd belgyógyász, Jan Gosta Waldenström (1906–1996), aki 1944-ben két esetben számolt be nyirokcsomó-megnagyobbodás, vérszegénység, száj- és orrüregi vérzések, limfoid sejtes csontvelő-infiltráció, makroglobulinémia és emelkedett vérviszkozitás együttes megjelenéséről, amely tünetcsoportról már akkor is úgy vélték, hogy egy új, önálló kórképet jellemez. A WM a hematológiai daganatos betegségek mintegy 2%-át képezi, elsősorban az idős férfiak megbetegedése: diagnóziskor az átlagéletkor 64 év. Az incidencia az USA-ban 3,4/1 millió/év férfiaknál, 1,7/1 millió/év nőknél, Európában 7,3/1 millió/év férfiaknál és 4,2/1 millió/év nőknél. A betegség magyarországi előfordulásáról nincsenek pontos adatok, de figyelembe véve az európai és az amerikai incidenciát, átlagban 30-50 új beteggel számolhatunk évente. Előfordulása férfidomináns, valamint gyakrabban fordul elő az europid nagyrasszban és askenázi zsidó származásúaknál.
A MYD88 (myeloid differentiation primary response) gén pontmutációja (L265P) a WM-ben szenvedő betegek több mint 90%-ában fordul elő. A mutáció a 3-as kromoszóma rövid karján, a 265-ös pozícióban leucin/prolin aminosavcserét eredményez. A MyD88 egy adapter fehérje. Fontos szerepe van a sejtfelszíni Toll-like receptorokról (TLR) és az interleukin-1-receptorokról (IL-1R) érkező szignálok közvetítésében. Mivel a MYD88 L265P mutáció a WM premalignus állapotában, az IgM MGUS-ban (monoclonal gammopathy of undetermined significance) szenvedő betegek nagyobb részében (kb. 87%) is kimutatható, feltételezhető, hogy a mutáció kialakulása a WM evolúciójában egy korai onkogén esemény, és a szimptómás betegségbe való transzformációban valószínűleg egyéb mutációknak nagyobb szerepük van. Utóbbi miatt valószínűleg prognosztikai szerepe nincs, de fontos a diagnózis, differenciáldiagnózis szempontjából, mivel egyéb, immunfenotípusban nagyon hasonló limfoproliferatív kórképekben nem vagy jóval ritkábban fordul elő (pl. marginális zóna limfómában csupán 5–7%-ban). A MYD88-mutáció jelenléte/hiánya a WM két különböző klinikai megjelenési formáját is takarhatja: MYD88-mutáció-negatív betegségben a csontvelői infiltráció jellemzően enyhébb és az IgM-szintek is alacsonyabbak. Ennek ellenére a teljes túlélés a MYD-mutációkra negatív csoportban kedvezőtlenebb, a betegség okozta halálozás rizikója körükben 10-szeres.
A CXCR4 (C-X-C kemokinreceptor 4-es típus) a daganatsejtek homingjában, a sejtek bazális membránhoz és az endotélsejtekhez való kihorgonyzásában meghatározó. A C-terminális doménjének mutációja révén gátolt a receptor internalizációja, így a receptor állandóan aktív. A receptornak több mint 30 különféle mutációja ismert, amelyek közös jellemzője a negatív regulátor (foszforilálható) szerinti oldalláncok elvesztése. A következményesen elmaradó negatív visszacsatolás miatt folyamatos szignalizáció következik be a PI3K/Akt és MAPK-útvonalakon. A CXCR4 fenti mutációit WHIM-mutációknak is szokás nevezni, mert hasonló csíravonalbeli mutációkat írtak le WHIM-szindrómában. WM-ben szenvedő betegek 30%-ában, IgM MGUS-ban szenvedő betegek 20%-ában kimutatható. A leggyakoribb a CXCR4 S338X mutáció, bár WM-ben a CXCR4-mutációk jellemzően szubklonálisak, és egy betegben többféle CXCR4-mutáns szubklón is jelen lehet, ám csaknem minden esetben MYD88-mutációhoz másodlagosan társult formában.
Ez a két mutáció határozza meg leginkább a betegség klinikai lefolyását és a kimenetelt. A CXCR4 nonsense és a MYD88 L265P mutáció mellett a legagresszívebb a betegség; nagyobb a csontvelő-infiltráció mértéke, magasabb paraproteinszintek detektálhatók, és fokozottabb a hiperviszkozitás-szindróma rizikója is. CXCR4-mutáció mellett nagyobb a terápiára való rezisztencia (mTOR-, PI3K-, BTK-inhibitor).
A betegek várható átlagos túlélése 6,2 (5,8–6,5) év, közel 10%-uk azonban még 15 év múlva is életben van. Részben összefüggésben a betegek átlagéletkorával, kb. 30%-uk az alapbetegségtől független kórok következtében hal meg. A diagnosztikában és a terápiában bekövetkező változásoknak köszönhetően az elmúlt 15 évben bizonyos régiókban (pl. USA, Svédország) a betegek várható élettartama nőtt.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CXCR4 in Primary Immunodeficiency Diseases
Újdonságok a Waldenströmmakroglobulinémia kezelésében
A Waldenström-macroglobulinaemia és betegségre szabott kezelése
