hirdetés

Új klinikai vizsgálat Waldenström-makroglobulinémiában

Az X4 Pharmaceuticals Inc december 30-án jelentette be, hogy megkezdi új hatásmechanizmusú mavorixafor hatóanyagának klinikai vizsgálatait a Waldenström-makroglobulinémia kezelésében.

hirdetés

A Cambridge (Massachusetts, USA) székhelyű, ritka betegségek kezelésére szolgáló új terápiás készítményeket fejlesztő X4 Pharmaceuticals Inc bejelentette, hogy fázis Ib klinikai vizsgálatot indít a mavorixafor hatóanyag ibrutinibbel (Imbruvica, Janssen-Cilag International NV) kombinációban történő alkalmazására Waldenström-makroglobulinémiában (WM, Waldenström’s macroglobulinemia). A mavorixafor korábban már sikeresen szerepelt fázis II és fázis III vizsgálatokban WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis) szindróma indikációban. A WHIM egy ritka, autoszomális domináns öröklődésű primer immunhiány-betegség, amelyben vírusos szemölcsök, hipogammaglobulinémia, visszatérő fertőzések és myelokathexis (abnormális morfológiájú neutrofil granulociták) alakul ki, és a betegség hátterében gyakran ugyanúgy a CXCR4 receptor mutációja áll, mint a WM esetében – WHIM-ben a CXCR4 mutációja abnormális szignalizációt eredményez, ami a fehérvérsejtek csontvelői retencióját váltja ki. A hatóanyagot az Egyesült Államokban az FDA áttörést jelentő terápia („breakthrough therapy”) minősítéssel látta el (WHIM-szindróma indikációban, felnőtt betegeknél), valamint 2018-ban az FDA, 2019-ben pedig az EMA is ritka betegségek gyógyszere („orphan drug”) minősítést adott a mavorixafornak, szintén WHIM-szindróma javallatra. A hatóanyagot az X4 Pharmaceuticals fázis Ib vizsgálatokban súlyos veleszületett neutropénia (SCN, severe congenital neutropenia) és axotinibbel kombinációban világossejtes veserák (ccRCC, clear cell renal cell carcinoma) indikációkban is vizsgálja.

 A vizsgálati hatóanyagról (mavorixafor)

A mavorixafor (X4P-001) egy új hatásmechanizmusú, naponta egyszer, orálisan szedhető CXCR4-receptor-gátló, melyet jelenleg fázis III klinikai vizsgálatban értékelnek a WHIM-szindróma terápiájában. Ezen vizsgálat során igazolást nyert a mavorixafor hatásossága a CXCR4-receptor gátlásában, és alkalmazása klinikailag jelentős mértékben növelte a neutrofilok és a limfociták koncentrációját, valamint csökkentette a WHIM-szindrómában gyakori fertőzések előfordulását és a megjelenő szemölcsök számát.

A klinikai vizsgálatban a mavorixaforral kombinációban alkalmazott ibrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) egy potens, kismolekulájú inhibitora. Az ibrutinib a BTK aktív centrumában kovalens kötést képez a cisztein reziduummal (Cys-481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának tartós gátlásához vezet. A BTK a Tec-kináz család egyik tagja, fontos jelátviteli molekulája a B-sejt antigén receptornak (BCR), valamint a citokin-receptor útvonalnak. A BCR útvonal részt vesz több B-sejtes malignitás patogenezisében, beleértve a köpenysejtes limfómát, a diffúz nagy B-sejtes limfómát (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma), a follikuláris limfómát és a krónikus limfocitás leukémiát (CLL, chronic lymphocytic leukaemia). A Bruton-féle tirozin-kináznak fontos szerepe van a B-sejt felszíni receptorokon keresztül történő szignalizációban, ami a B-sejt mozgáshoz, kemotaxishoz és adhézióhoz szükséges útvonalak aktiválódását eredményezi. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ibrutinib hatékonyan gátolja a malignus B-sejt proliferációt és túlélést in vivo, valamint a sejtmigrációt és a szubsztrátadhéziót in vitro. Az ibrutinib monoterápiában javallott a WM kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelésben már részesültek, vagy az olyan felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére, akik kemo-immunoterápiás kezelésre nem alkalmasak. A hatóanyaggal kezelt Waldenström-féle makroglobulinémiás betegeknél limfocitózist nem észleltek. Az ibrutinibet az EMA 2014. október 21-én engedélyezte, és a forgalomba hozatali engedélyt 2019. június 25-én módosította.

 A klinikai vizsgálatról

A fázis Ib multicentrikus, nyílt elrendezésű, dózis-eszkalációs klinikai vizsgálatban ibrutinibbel kombinációban alkalmazott mavorixafor biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelik olyan, WM-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél az MYD88 mutáció mellett a CXCR4 receptor úgynevezett funkciónyeréses (gain of function) mutációja is kimutatható. Gain of function típusú mutáció esetén a képződő fehérjék valamilyen plusz, az eredetitől eltérő hatást fognak kiváltani a szervezetben, például abnormális térszerkezetük miatt – a CXCR4 receptor ilyen jellegű mutációja terápiarezisztens rákbetegséget okoz. A vizsgálatban ezen felül már a kiindulástól kezdve mérni fogják az immunglobulin-M (IgM) és a hemoglobin koncentrációját is, mivel mindkét biomarker a klinikai válasz fontos elemének számít. A vizsgálatba összesen 12-18 beteg bevonását tervezik, az első eredmények 2020 második felében várhatók. A vizsgálatban az X4 Pharmaceuticals a Leukemia & Lymphoma Society (LLS) segítségére is számíthat, mivel a szervezet a mavorixafort választotta be terápiafejlesztés-gyorsítási programjába (TAP, Therapy Acceleration Program).

 A Waldenström-féle makroglobulinémiáról és leggyakoribb mutációs státuszairól

A Waldenström-makroglobulinémia (WM) az indolens non-Hodgkin-limfómák csoportjába tartozó limfoplazmocitás limfóma, ahol a malignus, IgM immunglobulint szekretáló B-sejtek – limfociták, plazmacitoid limfociták, plazmasejtek – csontvelői, illetve extramedulláris szervi infiltrációja észlelhető. legfontosabb jellemzőit korábbi cikkeinkben már részletesen ismertettük: Waldenström makroglobulinémia kezeléséhez türelem is kell, A limfoplazmocitás limfóma/Waldenström-makroglobulinémia patológiája és genetikája. A betegség névadója a svéd belgyógyász, Jan Gosta Waldenström (1906–1996), aki 1944-ben két esetben számolt be nyirokcsomó-megnagyobbodás, vérszegénység, száj- és orrüregi vérzések, limfoid sejtes csontvelő-infiltráció, makroglobulinémia és emelkedett vérviszkozitás együttes megjelenéséről, amely tünetcsoportról már akkor is úgy vélték, hogy egy új, önálló kórképet jellemez. A WM a hematológiai daganatos betegségek mintegy 2%-át képezi, elsősorban az idős férfiak megbetegedése: diagnóziskor az átlagéletkor 64 év. Az incidencia az USA-ban 3,4/1 millió/év férfiaknál, 1,7/1 millió/év nőknél, Európában 7,3/1 millió/év férfiaknál és 4,2/1 millió/év nőknél. A betegség magyarországi előfordulásáról nincsenek pontos adatok, de figyelembe véve az európai és az amerikai incidenciát, átlagban 30-50 új beteggel számolhatunk évente. Előfordulása férfidomináns, valamint gyakrabban fordul elő az europid nagyrasszban és askenázi zsidó származásúaknál.

A MYD88 (myeloid differentiation primary response) gén pontmutációja (L265P) a WM-ben szenvedő betegek több mint 90%-ában fordul elő. A mutáció a 3-as kromoszóma rövid karján, a 265-ös pozícióban leucin/prolin aminosavcserét eredményez. A MyD88 egy adapter fehérje. Fontos szerepe van a sejtfelszíni Toll-like receptorokról (TLR) és az interleukin-1-receptorokról (IL-1R) érkező szignálok közvetítésében. Mivel a MYD88 L265P mutáció a WM premalignus állapotában, az IgM MGUS-ban (monoclonal gammopathy of undetermined significance) szenvedő betegek nagyobb részében (kb. 87%) is kimutatható, feltételezhető, hogy a mutáció kialakulása a WM evolúciójában egy korai onkogén esemény, és a szimptómás betegségbe való transzformációban valószínűleg egyéb mutációknak nagyobb szerepük van. Utóbbi miatt valószínűleg prognosztikai szerepe nincs, de fontos a diagnózis, differenciáldiagnózis szempontjából, mivel egyéb, immunfenotípusban nagyon hasonló limfoproliferatív kórképekben nem vagy jóval ritkábban fordul elő (pl. marginális zóna limfómában csupán 5–7%-ban). A MYD88-mutáció jelenléte/hiánya a WM két különböző klinikai megjelenési formáját is takarhatja: MYD88-mutáció-negatív betegségben a csontvelői infiltráció jellemzően enyhébb és az IgM-szintek is alacsonyabbak. Ennek ellenére a teljes túlélés a MYD-mutációkra negatív csoportban kedvezőtlenebb, a betegség okozta halálozás rizikója körükben 10-szeres.

A CXCR4 (C-X-C kemokinreceptor 4-es típus) a daganatsejtek homingjában, a sejtek bazális membránhoz és az endotélsejtekhez való kihorgonyzásában meghatározó. A C-terminális doménjének mutációja révén gátolt a receptor internalizációja, így a receptor állandóan aktív. A receptornak több mint 30 különféle mutációja ismert, amelyek közös jellemzője a negatív regulátor (foszforilálható) szerinti oldalláncok elvesztése. A következményesen elmaradó negatív visszacsatolás miatt folyamatos szignalizáció következik be a PI3K/Akt és MAPK-útvonalakon. A CXCR4 fenti mutációit WHIM-mutációknak is szokás nevezni, mert hasonló csíravonalbeli mutációkat írtak le WHIM-szindrómában. WM-ben szenvedő betegek 30%-ában, IgM MGUS-ban szenvedő betegek 20%-ában kimutatható. A leggyakoribb a CXCR4 S338X mutáció, bár WM-ben a CXCR4-mutációk jellemzően szubklonálisak, és egy betegben többféle CXCR4-mutáns szubklón is jelen lehet, ám csaknem minden esetben MYD88-mutációhoz másodlagosan társult formában.

Ez a két mutáció határozza meg leginkább a betegség klinikai lefolyását és a kimenetelt. A CXCR4 nonsense és a MYD88 L265P mutáció mellett a legagresszívebb a betegség; nagyobb a csontvelő-infiltráció mértéke, magasabb paraproteinszintek detektálhatók, és fokozottabb a hiperviszkozitás-szindróma rizikója is. CXCR4-mutáció mellett nagyobb a terápiára való rezisztencia (mTOR-, PI3K-, BTK-inhibitor).

A betegek várható átlagos túlélése 6,2 (5,8–6,5) év, közel 10%-uk azonban még 15 év múlva is életben van. Részben összefüggésben a betegek átlagéletkorával, kb. 30%-uk az alapbetegségtől független kórok következtében hal meg. A diagnosztikában és a terápiában bekövetkező változásoknak köszönhetően az elmúlt 15 évben bizonyos régiókban (pl. USA, Svédország) a betegek várható élettartama nőtt.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

X4 Pharmaceuticals Initiates Phase 1b Clinical Trial of Mavorixafor in Combination with Ibrutinib for the Treatment of Waldenström’s Macroglobulinemia (WM)

Efficacy and Safety Study of Mavorixafor in Participants With Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis (WHIM) Syndrome

A Dose Determination and Safety Study of X4P-001 (Mavorixafor) in Participants With Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis (WHIM) Syndrome

Imbruvica SmPC - EMA

CXCR4 in Primary Immunodeficiency Diseases

Újdonságok a Waldenströmmakroglobulinémia kezelésében

A Waldenström-macroglobulinaemia és betegségre szabott kezelése

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.