A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának genetikai háttere

A Cell Metabolism október 18-án közölte a Weill Cornell Medicine kutatóinak cikkét, amelyben a cukorbetegség során bekövetkező változásokat tárták fel a kutatók az eddigi legkiterjedtebb vizsgálat során - összesen 20 gén együttes hatását vizsgálták egyetlen kutatáson belül.

Mind a genetikai, mind a környezeti tényezők, például az elhízás és a krónikus stressz növelhetik a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát. A genetikai tényezők szerepének értékelése önmagában (tehát környezeti tényezők figyelembevétele nélkül) is hatalmas projekt. Korábbi vizsgálatok során a kutatók eddig több mint 290 olyan helyet azonosítottak a genomon belül, ahol a DNS megváltozása növelheti a betegség kialakulásának kockázatát. Ezen lókuszok közül néhány ismert géneken belül található, de a legtöbb olyan régiókban működik, amelyek a közeli gének expresszióját szabályozzák.

A mostani kutatás során a kutatócsoport 20 olyan génre összpontosított, amelyeket korábbi vizsgálatok már egyértelműen a cukorbetegséghez hozzájáruló kockázati tényezőként azonosítottak. Vizsgálataikat a CRISPR-Cas9 génszerkesztő rendszerrel kezdték, amellyel 20 azonos őssejthalmazon belül egyenként kikapcsolták ezeket a géneket. Ezek az őssejtek képesek voltak bármilyen érett sejtté differenciálódni, de a kutatók arra vették rá őket, hogy inzulintermelő β-sejtekké váljanak. Ezután megvizsgálták az egyes gének elvesztésének hatását öt, az inzulintermeléssel és a β-sejtek egészségével kapcsolatos tulajdonságra. Hogy értelmezni tudják az összegyűjtött hatalmas adatmennyiséget, a kutatócsoport saját számítógépes modelleket fejlesztett ki az adatok elemzésére, ami számos további felfedezéshez vezetett: mind a 20 mutáció β-sejtekre gyakorolt hatását összehasonlítva négy további olyan gént sikerült azonosítani, amelyek mindegyike egy-egy újonnan felfedezett, az inzulintermeléshez hozzájáruló élettani útvonalat képvisel.

A kutatók azt is megállapították, hogy az eredeti 20 gén közül csak egy, a HNF4A nevű gén járult hozzá mind az öt vizsgált tulajdonság megváltozásához. Ez nyilvánvalóan azért van így, mert olyan főszabályozóként működik, amely más gének aktivitását szabályozza. A tanulmányban a kutatók egy konkrét példát is hoztak arra, hogy egy apró, a gének közötti térben elhelyezkedő változás hogyan járul hozzá a cukorbetegség kockázatához azáltal, hogy zavarja a HNF4A közeli géneket szabályozó képességét.

A tanulmány hozzájárulhat ahhoz, hogy a jövőben az összes genetikai és környezeti tényező feltárható legyen, illetve, hogy hatékonyabb eszközöket, hatóanyagokat fejleszthessünk ki a cukorbetegség megelőzésére, és új ötleteket dolgozhassunk ki a kezeléssel kapcsolatban is.

A cikk szerzői megjegyzik, hogy az általuk alkalmazott kutatási megközelítés a cukorbetegségen kívül más gyakori poligénes betegségekben is használható lehet, így például Alzheimer-kórban, Parkinson-kórban és Crohn-betegségben.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Large-scale study reveals new genetic details of diabetes

Functional interrogation of twenty type 2 diabetes-associated genes using isogenic human embryonic stem cell-derived β-like cells

Irodalmi hivatkozás:

Dongxiang Xue et al, Functional interrogation of twenty type 2 diabetes-associated genes using isogenic human embryonic stem cell-derived β-like cells, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.09.013