A ciclosporin alkalmazása terápiarezisztens colitisben

Bevezetés

A súlyos colitis ulcerosa kórházi kezelésének fő pillére ma is az intravénás kortikoszteroid-kezelés, azonban a sikertelen kezelések miatt körülbelül 30%-ra tehető a colectomiák gyakorisága. A szám az elmúlt 40 évben lényegesen nem változott. A legtöbb beteg kétségbeesetten próbálja elkerülni a műtétet, mert utána ileostomiára van szükség. Jóllehet, ileoanalis rezervoár kialakításával néha kiváltható a tartós ileostoma, azonban a bélfunkciók ritkán állnak teljesen helyre. A műtét elkerülése érdekében a betegek általában alávetik magukat az intenzív gyógyszeres kezelésnek. A súlyos colitisben mentő (salvage) terápiaként alkalmazott ciclosporin-kezelés az egyetlen jelentős előrelépés a gyógyszeres kezelésben, amióta bevezették az intravénás kortikoszteroidokat, jóllehet, ma is vitatott, hogy milyen szerepe lehet a szernek, mivel sok kétely merül fel mellékhatásaival és hosszú távú hatásosságával kapcsolatban. Egy 1997-ben közzétett felmérés szerint a kanadai gasztroenterológusoknak mindössze 26%-a használt ciclosporint. Az újabb felmérések szerint a szert a szakág orvosainak alig fele használja az Egyesült Királyságban, az USA-ban és Európában, és ők is csak a betegek nagyon kis aránya esetében választják.

Hatásmechanizmus

1970-ben a Sandoz Inc. egyik kutatója talajmintákat gyűjtött nyári szabadsága alatt, amelyből, miután a kutató visszatért munkahelyére, a mikrobiológiai részleg egy új gombatörzset izolált Tolypocladium inflatum. Ebből egy erős immunszuppresszív hatású, de nem myelotoxikus peptidet vontak ki. A ciclosporin egy lipofil, ciklikus undekapeptid, amely nagy affinitással kötődik citoplazmában lévő receptor-proteinjéhez, a ciclophilinhez. A ciclosporin-ciclophilin komplex specifikusan kötődik a calcineurin nevű kalcium- és calmodulin-dependens foszfatázhoz, és kompetitív módon gátolja azt. Ez megakadályozza egyes transzkripciós faktorok, elsősorban az NF-AT (nuclear factor of activated T cells) transzlokációját, ami csökkenti az interleukin (IL) -2, IL-3 és IL-4, a granulocyta-macrophag kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF), az a-tumornekrózis-faktor és a g-interferon génjeinek aktiválódását. A komplex gátolja a T-sejtek transzkripciós faktorait is, az AP-1-t és az NF-kB-t. A ciclosporin elsősorban a CD4-sejtekre hat, és rheumatoid arthritisben a Th1 helyett inkább a Th2-típusú citokinek expressziója jellemző.