A dapagliflozin előnyös kardiovaszkuláris hatása

A Dr. Stephen Wiviott (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) által az American Heart Association (AHA) 2018-as tudományos találkozóján ismertetett, és a N Engl J Med-ben online megjelent DECLARE-TIMI 58 vizsgálat eredményei szerint a nátrium glukóz kontranszporter-2 (SGLT2)-gátló dapagliflozin (Farxiga/Forxiga, Astra Zeneca) a kardiovaszkulárisan már érintett 2-es típusú diabeteses betegekben csökkentette a jelentős kardiovaszkuláris események (MACE, major adverse cardiac effect) előfordulását.

A nátrium glukóz kontranszporter-2 (SGLT2)-gátlók és a glukagon-szerű fehérje-1 (GLP-1) agonista diabetesben történő adagolásának kardiovaszkuláris következményeit vizsgáló nyolc tanulmány már be is fejeződött, és háromban a szerek adását ebből a szempontból kedvezőnek találták. Az EMPA-REG OUTCOMES az empagliflozint, a CANVAS a canagliflozint, míg a LEADER vizsgálat a GLP-1 (glukagon-like protein-1 (GLP-1) agonista liraglutid napi egyszeri adagolásának hatását vizsgálta 60 évesnél idősebb, szív-érrendszeri problémákkal vagy vesebetegséggel szövődő 2-es típusú diabetesben. Mindhárom vizsgálatban jelentősen csökkent a szívelégtelenségek száma, amit DECLARE-TIMI 58 vizsgálat eredményei is alátámasztanak.

A DECLARE-TIMI 58 vizsgálatba bevont 17.160 2-es típusú diabeteszes beteg egy része napi 10 mg dapagliflozint, másik része placebót kapott a standard kezelés mellett. Primer végpont a jelentős kardiovaszkuláris esemény (CV halál, szívinfarktus, iszkémiás stroke) volt. Az átlagos követés 4,2 év volt, ekkor a primer biztonságosság teljesítette a non inferiority kritériumokat, a vizsgálat során semmilyen biztonságossági probléma (stroke, amputáció, hólyagrák) nem merült fel.

Bár a dapagliflozin csoportban számszerűleg kevesebb jelentős kardiovaszkuláris eseményt észleltek (8,8% vs 9,4%, HR: 0,93, 0,84-1,03), az eltérés nem volt szignifikáns, viszont a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma, valamint a kardiovaszkuláris eredetű halálozás csökkentése szignifikáns volt (4,9% vs 5,8%, HR: 0,83, 0,73-0,95). A vesefunkciók összesített értéke (a < 60 ml/perc/1,73m² BSA legalább ≥ 40%-os csökkenése, újonnan kialakult végstádiumú vesebetegség, ill. renális vagy CV halálozás) szintén szignifikánsan csökkent (4,3% vs 5,6%, HR: 0,76, 0,67-0,87).

A vizsgálatba bevont betegek közül 10.000 olyan beteg volt, aki számos rizikófaktorral rendelkezett, de a vizsgálatot megelőzően nem volt arterioszklerotikus kardiovaszkuláris problémája, míg a több mint 7000 többi beteg előzetesen már kardiovaszkulárisan érintett volt. Amennyiben a betegek kardiovaszkuláris történéseit az anamnézisük alapján e szerint a két csoport szerint vizsgálták, akkor a dapagliflozin hatására a kardiovaszkulárisan érintett betegben nem szignifikánsan ugyan, de csökkent a jelentős kardiovaszkuláris események száma a nem érintettekhez képest (HR: 0,90, 0,79-1,02 vs HR: 1,01, 0,86-1,20), de a CV-s halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció gyakorlatilag azonos maradt az érintett és a nem érintett csoportban (HR: 0,83, 0,71-0,98 vs HR: 0,84, 0,67-1,04).

A diabeteszes ketoacidózis gyakoribb volt a dapagliflozint kapóknál (0,3% vs 0,1%), és körükben jóval gyakoribb volt a súlyos, a kezelés abbahagyását kiváltó genitális fertőzés is (0,9% vs 0,1%)(mindkettő ismert SGLT2 gátló mellékhatás).

Az EMPA-REG OUTCOMES vizsgálatban szaporodtak a stroke-ok, a CANVAS vizsgálatban pedig több amputációra volt szükség, a DECLARE-TIMI 58 vizsgálatban ezeket viszont nem tapasztalták. Az első dapagliflozin vizsgálatokban kissé emelkedett a hólyagrákok száma, ami miatt szigorú környezeti vizsgálatokat végeztek a DECLARE tanulmányban, mely után inkább kevesebb hólyagrákot állapítottak meg. Dr. Wiviott szerint ezeket az új az SGLT2 gátlókat gyakran nem diabeteszes betegeknek is adják a szívelégtelenség és a veseelégtelenség prevenciója céljából.

Nehéz az egyes SGLT2 gátlók közötti választás, mondta Dr. Butler (University of Mississippi Medical Center, Jackson), hisz a renális és a szívelégtelenségre gyakorolt hatásuk megegyezik, de az empagliflozinról már korábban igazolódott a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentő hatása. Dr. David Nathan (Massachusetts General Hospital, Boston) szerint az SGLT2 gátlók CV protektív hatása kétségtelen, közülük is az empagliflozin látszik leghatásosabbnak, de az kockázat csökkentés abszolút értéke mindössze 1%. A gyógyszerek cukorürítést növelő hatása urológiai fertőzésekhez vezet. Ezért kérdés, hogy az olcsó és biztonságos furosemid vagy thiazid diuretikumok helyett miért kellene CV prevenciós célból méregdrága diuretikumokat használni?

Forrás:

1. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018

2. The New England Journal of Medicine