A gyermekkori csontszarkóma új típusát fedezték fel
A franciaországi Institut Curie kutatói a csontszarkóma új típusát azonosították, mely főként serdülőknél és fiatal felnőtteknél alakul ki. A most felismert új forma sok tekintetben hasonlít a Ewing-szarkómához, létrejöttéért azonban attól eltérő kromoszómális eltérések felelősek.
A dr. Olivier Delattre által vezetett kutatócsoport ez év tavaszán hozta nyilvánosságra eredményeit a Nature Genetics című lap internetes kiadásában.
Az Institut Curie a Ewing-szarkóma kezelésének és kutatásának franciaországi központja, ahol a betegséggel kapcsolatos molekuláris diagnosztikai vizsgálatok zöme történik. Ily módon a kutatóknak módjuk nyílt arra, hogy 594 olyan gyermek genetikai állományát tanulmányozzák, akiknél Ewing-szarkóma gyanúja merült fel. A Next generation sequencing-nek (NGS) elnevezett új szekvenálási technológiával egyidejűleg nagy mennyiségű genetikai anyagot tudtak elemezni. A kutatók ennek során néhány mintában olyan mutációkat fedeztek fel, melyek nem egyeztek meg a Ewing-szarkómában eddig igazolt eltérésekkel. (A Ewing-szarkóma jellegzetessége, hogy két kromoszóma között véletlenül kicserélődik a genetikai anyag, melynek nyomán egy mutált gén jön létre, mely az EWS/FLI-1 nevű kóros fehérjét termeli. Részletesebben lásd keretes írásunkban.) Huszonnégy mintában találták meg az új mutációt: az X kromoszóma inverzióját, melynek következtében fúzió jön létre két szomszédos gén, a BCOR és a CCNB3 között. Az ugyanazon a kromoszómán elhelyezkedő két gén között csak rendkívül kis távolság van, ez az oka annak, hogy a hagyományos diagnosztikai módszerekkel eddig nem sikerült kimutatni ezt az eltérést.
A kutatók ezt követően e minták génexpressziós profilját összehasonlították a Ewing-szarkómából származó mintákéval Az új típusú szarkómában körülbelül 3000 gén esetében igazolható eltérő expresszió. „Az „új” fúzió egészen biztosan eltérő szarkómatíípust jelez, nem pedig a Ewing-tumor egyfajta variánsát − mondja dr. Olivier Delattre. „Ez az első alkalom, hogy e szekvenálási technikával új tumorentitást sikerült azonosítani − egészíti ki az előbbieket Franck Tirode, a kutatásról beszámoló közlemény társszerzője. − Egyetlen vizsgálatban 24 esetben igazoltuk e transzlokációt, ami jelentős szám.” Gaëlle Pierron, az Institut Curie szomatikus genetikai részlegének koordinátora szerint e 24 eset abszolút értékben megfelel azon esetek számának, melyek a Ewing-szarkóma ritka transzlokációinak tulajdoníthatók.
A tumormintákban immunhisztokémiai módszerekkel igazolták a fúziós protein jelenlétét, melynek alapján sikerült meghatározni a specifikus fehérjék lokalizációját. A CCNP3 protein fokozott expressziójának kimutatása − a BCOR-ral való fúziója miatt − rendkívül specifikus ezekre a tumorokra, ami egyszerű diagnosztikai tesztre nyújt módot.
„Jelenleg e tumorok esetében is hasonló kezelést alkalmazunk, mint Ewing-szarkómában. Az új adatok birtokában mód lesz olyan klinikai vizsgálatok elindítására, melyek célja specifikusabb terápiás lehetőségek megtalálása” – mondja Olivier Delattre. Ezen kívül azonosíthatók lehetnek más betegek is, akik a szarkóma most felfedezett típusában szenvednek, ezért esetükben a számukra adaptált kezelés megfelelőbb lehet. A két gén közötti fúzió kimutatása képezheti e tumortípus diagnosztikájának alapját.
A kutatók most azon dolgoznak, hogy megfejtsék a fúziós protein aktív mechanizmusát, melynek révén daganat kialakulásához vezet. Különösen arra szeretnének választ találni, hogy a szarkóma új típusa miért hasonlít annyira klinikai szempontból a Ewing-szarkómához, miközben a két daganatfajta biológiailag igencsak eltér egymástól. Az egyik lehetséges ok a specifikus intracelluláris jelutak közös aktiválódása lehet.
|
A mesenchymalis szövetekből kiinduló szarkómák meglehetősen heterogén csoportot képviselnek a rosszindulatú daganatokon belül, ennek megfelelően több mint 100 különböző alcsoportra oszthatók klinikai, patológiai, immunhisztokémiai és genetikai szempontból. Gyermek-, serdülő és fiatal felnőttkorban (30 éves kor alatt) az osteosarcoma és a Ewing-tumor a két leggyakoribb csontdaganat: 15 éves korban az osteosarcomák incidenciája 3,6%, a Ewing-tumorok incidenciája 3%. Az osteosarcomák esetében eddig még nem számoltak be géntranszlokációról. Az Institut Curie kutatói 1984-ben fedezték fel a Ewing-szarkóma kialakulásáért felelős kromoszómaeltérést, melynek pontosabb jellemzésére 1992-ben került sor. Egy olyan transzlokációról van szó, mely az esetek 90 százalékában a 11-es és 22-es kromoszóma között alakul ki, melynek eredményeként egy kóros fehérje, az EWS/FLI-1 protein szintetizálódik. A fennmaradó 10 százalékban a transzlokáció a 22-es és 21-es kromoszóma között következik be, melynek következménye a kóros EWS/ERG fehérje termelődése. Ezen kívül egyéb ritkább módosulások is előfordulhatnak. A genetikai módosulások felderítése teremtette meg az alapot a Ewing-szarkóma diagnosztikai tesztjének megalkotására 1994-ben. A kezelés korábban főként radioterápia alkalmazásából állt, de az utóbbi három évtizedben jelentősen bővültek a terápiás lehetőségek. Jelenleg a lokalizált formát főként kemoterápia és műtét kombinációjával kezelik, melyet esetenként sugárkezeléssel is kiegészítenek. Az újfajta kemoterápiák nyomán javult a Ewing-szarkóma prognózisa. |
