A HDL-koleszterin génszabályozó szerepe
Egy nemzetközi kutatócsoport a Bonni Egyetemen végzett többéves kutatómunka eredményeként magyarázatot talált a HDL koleszterin gyulladásos immunválaszt csökkentő hatására. Az elhúzódó gyulladásos reakciók megakadályozásának kulcsa a makrofágokbeli ATF3 gén aktiválása.
A Nature Immunology weboldalán olvasható az a közlemény, amely a kutatók meglátása szerint áttörést jelent a „jó koleszterinként” emlegetett HDL-koleszterin kedvező hatása hátterében álló molekuláris mechanizmusok tisztázásában. Számos korábbi vizsgálat igazolja, hogy a HDL-koleszterin nemcsak a reverz koleszterintranszport útján – azaz a perifériás sejtekben felhalmozódott koleszterin eliminációjának elősegítésével – véd az ateroszklerózis és szövődményei kialakulásával szemben, hanem eddig tisztázatlan módon gyulladáscsökkentő hatást is kifejt, ami az aterómás plakkok kialakulása mellett más gyulladásos eredetű betegségek létrejöttétől is véd.
A németországi kutatócsoport in vitro és állatkísérletek hosszú sorával, majd humán sejtvonalakon végzett vizsgálatokkal, genomikai és bioinformatikai módszerek segítségével azonosította a HDL-koleszterin gyulladáscsökkentő hatásának létrejöttében fő szerepet játszó gént. Kimutatták, hogy a HDL-molekulák a makrofágokbeli ATF3 gén aktiválása révén csökkentik az úgynevezett Toll-like receptorok expresszióját, és ennek köszönhetően képesek visszafogni az e receptorok aktiválódásakor fokozottan termelődő gyulladáskeltő citokinek szintézisét. Igazolták továbbá, hogy a HDL-koleszterin mind in vitro, mind in vivo kizárólag az ATF3 gén közvetítésével képes kifejteni a Toll-like receptorok mediálta gyulladásos folyamatokkal szembeni védő hatását.
Dr. Dominic De Nardo, a kutatás egyik vezetője egy szemléletes hasonlattal élve magyarázza el közérthetőbben, mit is jelent ez pontosan. A fagociták – amelyekben a HDL-molekulák által befolyásolt ATF3 gén található – lényegében a szervezet „rendőrjárőrei”, amelyek az immunvédekezés részeként feltartóztatják a „betolakodókat”. E feladat elvégzését segítik a Toll-like receptorok, amelyek mintegy „bűnügyi aktaként” informálják a fagocitákat a szervezet számára veszélytelen, illetve veszélyes „külső támadókról”. Ha a külső behatás veszélyezteti a szervezetünket, a Toll-like receptorok emellett a gyulladáskeltő molekulák felszabadulását elindító jelátviteli utakat is aktiválnak. Az ATF3 gén e folyamatban játszik fontos szabályozó szerepet: visszafogja a gyulladás létrejöttében közreműködő gének transzkripcióját, és véget vet a Toll-like receptorok gyulladásos folyamatokat serkentő működésének. Azt is tudnunk kell azonban – teszi hozzá –, hogy a gyulladásos folyamatok fontos részét képezik az immunvédekezésnek, hiszen egyrészt „kordában tartják” a mikroorganizmusokat, másrészt segítik a károsodott szövetek felismerését és helyreállítását. A gyulladásos reakciók túlzott elhúzódása ugyanakkor tartós szervkárosodáshoz vezet, ezért fontos, hogy az ATF3 gén az immunreceptorok túlzott mértékű stimulációja esetén képes „közbelépni”, és a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó gének elnyomásával mérsékli a gyulladást. E folyamat végső irányítói a HDL-molekulák.
Az ateroszklerózis talaján kialakuló trombózis, stroke és szívinfarktus köztudottan vezető halálokok a fejlett társadalmakban, így a HDL kedvező hatásának hátterében álló génregulációs mechanizmus felderítése reményt adhat olyan jövőbeli terápiás eljárások kidolgozására, amelyek ugyanilyen mechanizmussal segíthetik a HDL hatásának felerősítését, és ezáltal a kardiovaszkuláris rendszer hatékonyabb védelmét. Emellett több más olyan betegség molekuláris szintű terápiájának lehetőségét is felvetik, amelyek patogenezisében ismerten fontos oki tényező a gyulladás: ilyen lehet például a népbetegségnek számító cukorbetegség – összegzi a kutatási eredményeket a kutatólaboratórium vezetője, dr. Eicke Latz professzor.
