A ritka progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis gyógyszere

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) május 17-20-i ülésén kivételes körülmények között pozitív véleményt fogalmazott meg a progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC) kezelésére szolgáló Bylvay (odevixibat, 200, 400, 600 és 1200 µg-os kemény kapszula) készítményre (kérelmező: Albireo Pharma Inc). A kivételes körülmények közötti pozitív véleményt olyan készítmények esetében szokták alkalmazni, amikor a betegség ritkasága miatt nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati eredmény a gyógyszer hatásosságáról vagy biztonságosságáról, így az engedélyt évente felül kell majd vizsgálni. A Bylvay esetében a kezelendő betegség becslések szerint 1/50 ezer vagy 1/100 ezer személyt érint, ezért rendkívüli ritkasága miatt régóta gyűjtik az információkat a hatóanyagról. Az odevixibat már 2012. július 17-én elnyerte a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést, majd 2017. október 13-án bekerült az EMA PRIME programjába, és a CHMP is gyorsított felülvizsgálati eljárással (accelerated assessment) értékelte a készítményt. A teljes indikáció szerint a Bylvay 6 hónapos vagy idősebb betegeknél alkalmazható progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC) kezelésére, a gyógyszert PFIC kezelésében jártas orvos írhatja fel.

Az Egyesült Államokban az FDA 2021. januárjában vette fel a Bylvay-t gyógyszerjelölti státuszba (NDA), és mivel elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) keretében fogják értékelni, az engedély kiadásának várható időpontja (PDUFA-date) 2021. július 20. Az odevixibat az amerikai hatóságtól is megkapta az európai minősítések tengerentúli megfelelőit (fast track, rare pediatric disease és orphan drug minősítések).

A hatóanyagról (odevixibat)

A Bylvay hatóanyaga, az odevixibat (ATC kód: A05AX05) a csípőbéli epesav-transzporter (IBAT, ileal bile acid transporter) enzim reverzibilis, potens, szelektív gátlója (úgynevezett IBATi), mely a csípőbél disztális részén fejti ki hatását: csökkenti az epesavak újrafelvételét és fokozza az epesavak vastagbél felé történő kiürülését, így csökkenti a PFIC-betegek szérumában mérhető epesav-koncentrációt. A hatóanyagot Alagille-szindrómában és biliaris atresiában is vizsgálják.

A betegségről (PFIC) röviden

A progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC) egy ultra-ritka (1:50.000-1:100.000) genetikai eredetű májbetegség, melyben a májból az epesavak nem képesek megfelelő mértékben ürülni, így feldúsulnak a májban és a véráramban. A PFIC igazából egy rendellenesség-spektrum, amely több olyan gén mutációja esetén is diagnosztizálható (ATP8B1, ABCB11 ésABCB4), amely az epesav-metabolizmust szabályozza. A betegséget általában már csecsemőkorban felismerik jellemző tünetei miatt (sárgaság és viszketés), ám a progresszív anyagcsere-rendellenességek (zsírok malabszorpciója, növekedés elmaradása, A, D, E és K-vitaminhiány) miatt a gyerekek nagy részénél végstádiumú májbetegség alakul ki 10 éves koruk környékére – „eredeti” májjal csak a gyerekek egyharmada éri meg a felnőttkort. Jelenleg nincs engedélyezett készítmény a betegség kezelésére, csupán tüneti kezelés és a sebészeti beavatkozások két formája, a részleges belső vagy külső epesav-elvezetés (PIBD, partial internal biliary diversion és PEBD, partial external biliary diversion) és a májátültetés jöhet számításba. A PEBD a gyakrabban alkalmazott megoldás, mikor az epesavat a hasfalon keresztül egy sztómazsákba vezetik, és bár hónapokra vagy évekre is megkönnyebbülést okozhat, semmiképp sem tekinthető végleges megoldásnak. A májtranszplantáció pedig jelentős kockázattal jár, és még sikeres műtét esetén is élethosszig tartó gyógyszerszedést tesz szükségessé.

A klinikai vizsgálati programról

Az FDA és az EMA az engedélyezés alá vételt két fázis III klinikai vizsgálat, a PEDFIC 1 (NCT03566238) és a PEDFIC 2 (NCT03659916) eredményei alapján döntötte el. A PEDFIC 1 volt a nagyobb betegszámú, pivotális, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, mely sikeresen teljesítette az elsődleges végpontokat (pruritus csökkenése, szérum epesav-koncentrációja), és melynek során a szer alkalmazása meglehetősen biztonságosnak mutatkozott. A PEDFIC 2 egy kiterjesztett biztonságossági vizsgálat, mely a hosszú távú alkalmazás következményeit elemzi. A klinikai vizsgálatok során az odevixibat alkalmazásakor leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés, hasi fájdalom, véres hasmenés, lágy széklet és hepatomegália.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a májusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 May 2021

Summary of opinion (EMA) - Bylvay

First treatment for rare liver disease

Albireo Announces U.S. FDA Acceptance of New Drug Application for Odevixibat

Albireo Submits for U.S. FDA and EMA Product Approval of Once-Daily Odevixibat for PFIC

Albireo Initiates Global Phase 3 Clinical Trial of Odevixibat in Alagille Syndrome

Progressive familial intrahepatic cholestasis: Understanding and action start here.

Progressive familial intrahepatic cholestasis

This Study Will Investigate the Efficacy and Safety of A4250 in Children With PFIC 1 or 2 (PEDFIC 1)

Long Term Safety & Efficacy Study Evaluating The Effect of A4250 in Children With PFIC