Új hatóanyag Alagille szindróma kezelésére
A fázis II ICONIC vizsgálat eredményeire alapozva az FDA folyamatos engedélyezési eljárást hagyott jóvá az Alagille szindrómában szenvedő betegek prurituszának kezelésére szolgáló maralixibat hatóanyagú készítményre.
A rokkantosító hatású májbetegségek terápiáinak fejlesztésére specializálódott Mirum Pharmaceuticals Inc. szeptember 1-jén kiadott közleménye szerint benyújtották az FDA részére a fázis II ICONIC klinikai vizsgálat újabb eredményeit. Ez azért érdekes, mert bár az Alagille szindróma és a progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC) kezelésében vizsgált maralixibat még nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, a szert az Egyesült Államokban és Kanadában a Mirum Pharmaceuticals Expanded Access Programjának (EAP) keretében már használhatják a betegek. Ez a hivatalos engedély kiadását megelőző felhasználási mód nagyon hasonló az Európában is alkalmazott engedélyezés előtti felhasználáshoz („compassionate use”). Ilyen programokat Európában tagállami szinten indítanak azért, hogy azok a súlyos, hosszan tartó vagy maradandó egészségkárosodást okozó betegségben szenvedő betegek, akik számára nincs elérhető kezelési lehetőség, hozzájuthassanak a még fejlesztés alatt álló és forgalomba hozatali engedéllyel nem rendelkező gyógyszerekhez. (Például ilyen volt a koronavírus-járvány kitörését követően a remdesivir compassionate use jellegű alkalmazása, amelyről Észtország, Görögország, Hollandia és Románia már áprilisban kikérte a CHMP véleményét.) A maralixibat esetében a Mirum Pharmaceuticals folyamatosan nyújtja be a hatósághoz az újabb eredményeket, akkor, amikor azok már rendelkezésre állnak – ez az úgynevezett „rolling New Drug Application” – de az „igazi”, azaz a minden hatósági követelmények megfelelő gyógyszer-engedélyeztetési kérelmet (NDA, New Drug Application) a cég szerint csak 2021 első negyedévében tudják majd lerakni az FDA asztalára. A vállalat tervei között szerepel, hogy EAP programjukat az Egyesült Államokon és Kanadán kívül további országokra, így európai országokra is kiterjesztik, bár a jelenlegi elképzelések szerint ez egyelőre csak a PFIC indikációra vonatkozna. A maralixibat már 2018 októberében elnyerte az áttörést jelentő gyógyszer (Breakthrough Therapy) és a ritka gyermekbetegségek gyógyszere (Rare Pediatric Disease Designation) minősítést az FDA-től. Ezek alapján a várhatóan 2021 elején teljessé váló NDA-ra kérvényezhetik az elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) alkalmazását, ami a szokásos 10 helyett 6 hónapra szűkítené a forgalomba hozatali engedély kiadásáig eltelő időt – így a készítmény jó esetben elvileg már október-november környékén forgalomba kerülhet.
Az Alagille szindrómáról
Az autoszomális, domináns öröklésmenetű Alagille (ejtsd: „alazsill”) szindróma intrahepatikus epeút hipoplázia, melynek számos extrahepatikus tünete is van. Nevét Daniel Alagille francia gyermekorvosról kapta, aki 1969-ben először írta le a ritka, körülbelül 100 ezerből 1, más becslések szerint 30-50 ezerből 1 embert érintő betegséget. Diagnózisa az alábbi 5 tünetből legalább 3 megléte alapján állítható fel: az arc alakjának elváltozása előreugró homlokkal, háromszög alakú állal és mélyen ülő szemekkel, szívfejlődési rendellenesség, pillangócsigolya, embriotoxon posterior, valamint a szövettani vizsgálat során észlelt intrahepatikus epeút hipoplázia. A genetikai rendellenesség egyik fő jellemzője, hogy az epeutak a normálistól eltérő módon fejlődnek – eleve kevesebb epeút alakul ki, ezek is beszűkültek és abnormális alakúak, néhány esetben az is előfordul, hogy az epeutak hiányoznak (ez a biliáris atrézia). Ennek következményeképp az epe felhalmozódik a májban, hegesedést okoz, gátolja a máj normál működését és a lebomló anyagcseretermékek vérbe ürülését. A máj elégtelen működése miatt a tünetek között gyakran fordul elő sárgaság, a szemfehérje besárgulása, bőrviszketés (pruritusz) és a bőrön megfigyelhető sárgás koleszterin-lerakódások (xantómák). A rendellenesség már csecsemőkorban vagy korai gyermekkorban észlelhető, bár súlyossága változó még ugyanazon családon belül is (az alig észrevehető vagy enyhe tünetektől a súlyos szívelégtelenségig, vagy a transzplantációt igénylő májbetegségig). Az Alagille szindrómában szenvedő egyes betegeknél a tünetek izoláltan is megjelenhetnek, például csak a szívprobléma vagy a jellemző arcforma manifesztálódik, és ilyenkor májbetegség általában nem alakul ki.
A hatóanyagról (maralixibat)
A maralixibat egy szájon át adható folyadék, amelyet több, epeutakkal kapcsolatos májbetegségben is vizsgálnak. A maralixibat gátolja az apikális nátriumfüggő epesó-transzporter (ASBT, apical sodium-dependent bile acid transporter) működését, így több epesav/epesó ürül ki a széklettel, azaz a szervezetben csökken az epesavak mennyisége, ennek következtében pedig várhatóan a csökken az epesavak okozta májkárosodás és az ezzel összefüggő káros hatások mértéke is. A különböző klinikai vizsgálatok során már több mint 1600 beteg kapott a készítményből, köztük 120 gyerek is, akik vagy Alagille szindrómában vagy progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázisban (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) szenvednek. A Mirum Pharmaceuticals egy másik, nagyon hasonló hatóanyagot is fejleszt volixibat néven, amely szintén egy ASBT-gátló – ezt viszont nem Alagille szindrómában, hanem a nem-alkoholos eredetű szteatohepatitisz (NASH, non-alcoholic steatohepatitis) kezelésében vizsgálják majd.
Érdekes a két hatóanyag sorsának alakulása, mivel „kukából kiemelt” szerekről van szó. Eredetileg a Lumena Pharmaceuticals fejlesztette ki mindkét molekulát (ezért a klinikai vizsgálatokban a maralixibat még LUM001, a volixibat pedig LUM002 kóddal szerepelt), majd amikor később a Shire Pharmaceuticals Group felvásárolta a céget, olyan döntés született, hogy a fázis III vizsgálatokat már meg sem kezdik, mert a Shire nem látott fantáziát a készítményekben, ezért a hatóanyagok „kukába kerültek”. Ekkor azonban a Mirum egy 120 millió dolláros ajánlattal jelentkezett, és megvette a maralixibat és a volixibat jogait. A Shire (székhely: Lexington, Massachusetts, USA) a Takeda leányvállalata, és a Lumena felvásárlása beleillett abba a nagy akvizíciós hullámba, ami a májbetegségek elleni készítményeket fejlesztő kisvállalatokat 2017-2019 között érte el. Ekkor gyakorlatilag az összes óriásvállalat (Allergan, Regeneron, Alnylam, AstraZeneca, Merck & Company, Takeda, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Intercept) ringbe szállt, hogy ilyen kis, májgyógyszerekre specializálódott cégeket vásároljon fel. Ennek oka elsősorban a NASH-betegek óriási piacának meghódítása volt: az Egyesült Államokban minden harmadik felnőtt mája elzsírosodott, és körülbelül 12%-uknál NASH valószínűsíthető.
Az ICONIC vizsgálatról
A maralixibat biztonságosságának és hatásosságának értékelésére még 2014-ben indult az ICONIC fázis II vizsgálat (NCT02160782), amely egy bonyolult, 6 szakaszból álló protokollal rendelkezik. Az első, 6 hetes dózis-eszkalációs periódust egy 12 hetes nyílt elrendezésű stabil dozírozású fázis követte, majd egy 4 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos gyógyszer-megvonási időszak következett, ami egy 26 hetes stabil adagolású a kezeléssel , majd egy 52 hetes szabadon választható utánkövetési periódussal egészült ki. Ebből a szakaszból származtak azok a fázis IIb eredmények, amelyek alapján az FDA az áttörést jelentő terápia és a ritka gyermekbetegségek gyógyszere minősítést is megadta a készítménynek, mivel az elsődleges végpont (az epesavak szérumban mért szintjének csökkenése) tekintetében a szer jól teljesített, és a készítményt a betegek jól tolerálták. A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a hasi fájdalom, hányás és hasmenés voltak. A Mirum Pharmaceuticals a maralixibattal fázis III vizsgálatok indítását is tervezi; PFIC indikációban már el is indult egy fázis III vizsgálat.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Evaluation of Maralixibat in Biliary Atresia Response Post-Kasai
