Akromegália kezelésére szolgáló újabb készítmény
A Chiasma Inc. akromegália kezelésére szolgáló készítménye, az oktreotid hatóanyagú Mycapssa nevű gyógyszer engedélyezési fázisba jutott az Egyesült Államokban.
A Chiasma Inc. (Needham, Massachusetts, USA) január 13-án kiadott közleménye szerint az FDA új gyógyszerjelölt (NDA) státuszba vonta az akromegália fenntartó kezelésére szolgáló oktreotid hatóanyagú Mycapssa nevű készítményét, azaz az MPOWERED és az OPTIMAL fázis III vizsgálatok eredményei alapján megkezdte annak engedélyezési eljárását. A vállalat bejelentése szerint az engedély kiadásának várható időpontja (PDUFA dátum) 2020. június 26. A Mycapssa már korábban ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést kapott mind az FDA, mind az EMA részéről. A készítmény újdonsága, hogy ez az akromegália kezelésére használható első orálisan szedhető szomatosztatin-analóg – az eddig forgalomba hozott szomatosztatin-analógokat (pl. Signifor, paszireotid, Novartis; vagy Sandostatin, oktreotid, Novartis) injekcióval kellett beadni. A Chiasma Inc. 2016-ban már benyújtotta engedélykérelmét, ám akkor az FDA visszautasította azt (a hiánypótlási kötelezettségre az FDA a fejlesztők és gyártók által rettegett CRL [complete response letter] felhívással szólítja fel a kérelmezőket).
A hatóanyagról (oktreotid)
Az oktreotid egy oktapeptid, amely farmakológiailag a szomatosztatin hatását utánozza, bár annál sokkal potensebben gátolja a növekedési hormont, a glukagont és az inzulint. Először 1979-ben szintetizálta Wilfried Bauer. Az akromegália kezelésében azért használják, mert szomatosztatin-analógként egy normál negatív visszacsatolási folyamat során gátolja a hipofízisben a növekedési hormon termelődését. A hatóanyag már régóta használatos számos egyéb területen, így például (off-label alkalmazás keretében) súlyos, refrakter hasmenés kezelésére, valamint a toxikológiában a szulfonilurea vagy meglitinid túladagolását követő hipolikémia kezelésére. Több klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az oktreotid hatásos a klaszter fejfájás rohamterápiájában is. A tabletta formula oktreotid-acetátot tartalmaz, az orális adagolást a Chiasma szabadalmaztatott TPE System eljárása tette lehetővé. A peptidek orálisan szedhető, szisztémás hatású gyógyszerekké formulázása a gyógyszeripar egyik legnagyobb kihívásai közé tartozott a 2010-es években, tekintettel arra, hogy a peptidek rendkívül kedvezőtlen fizikokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Többek között nagy molekulasúlyúak, érzékenyek az emésztő enzimekre, hidrofilek, alacsony a bélpermeabilitásuk, ezért bevitelük- egészen mostanáig- szinte kivétel nélkül szubkután injekció formájában történt. A Chiasma Inc. által használt TPE (Transient Permeability Enhancer) System működési elve, hogy többféle segédanyag alkalmazásával szilárd hidrofil részecskék olajos, lipofil szuszpenzióját hozzák létre, ami a gasztrointesztinális környezetben megvédi az enzimektől a peptideket, kisebb fehérjéket és a rosszul felszívódó kis molekulákat, ugyanakkor lehetővé teszi a hatóanyagok bélfalon keresztül történő permeációját. A farmakokinetikai vizsgálatok szerint a TPE System alkalmazásával az oktreotid az orális adagolást követően 1 órán belül felszívódik.
A készítmény hányattatott története
A Chiasma 2010-ben már fázis 1 vizsgálatokat folytatott az akkor még Octreolin névre keresztelt készítménnyel, majd 2013-ban 65 millió dollár készpénzt kapott, illetve egy 530 millió dolláros együttműködési megállapodást kötött a Roche-sal. Csakhogy a fázis III vizsgálatok eredményei és a szabályozó hatóságoktól kapott visszajelzések nem győzték meg az óriáscéget, ezért kiszállt a megállapodásból, pedig az akromegália valamint az endokrin tumorok kezelésére szánt Octreolin a Novartis által forgalmazott Sandostatin nagy vetélytársa lehetett volna. Az akromegália és a bizonyos tumortípusokkal asszociált súlyos hasmenés kezelésére javallott, 1998-ban engedélyezett Sandostatin 2016-ban 853 millió dolláros árbevételt ért el csak az Egyesült Államokban, és bár az amerikai szabadalom 2017. január 13-án lejárt, a 2019-es globális árbevétel még mindig meghaladta az 1,5 milliárd dollárt. Igaz, hogy a Sandostatin elsősorban onkológiai területen használatos, mivel az USA-ban 20 ezernél is kevesebben szenvednek akromegáliában, és a daganatos megbetegedések elleni indikációra még nem kérte az engedélyezést a Chiasma Inc., ám a hatóanyag azonos.
2015-ben az FDA új gyógyszerjelöltként (NDA, New Drug Application) engedélyezési eljárásra befogadta az ekkor már Mycapssa nevű készítményt, majd 2016 áprilisában a Chiasma egy hiánypótlásra felszólító levelet (CRL, Complete Response Letter) kapott a hatóságtól. Ez több éves késést okozott, ami különösen kedvezőtlen egy olyan kis biotechnológiai cégnél, melynek egyetlen szere a Mycapssa – az FDA indoklása szerint az elutasítás oka a klinikai vizsgálati protokoll helytelen kialakítása volt. Ezt követően az FDA 2020 január végén fogadta el a készítmény engedélyezésére ismételten benyújtott kérvényt (resubmission).
Az MPOWERED és az OPTIMAL klinikai vizsgálatokról
A Chiasma Inc. 2017-ben kezdte meg a fázis II, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus OPTIMAL vizsgálatot (NCT03252353), melyben 56 beteg bevonásával egy 13 hónapos vizsgálati időszakban elemezték, hogy az orálisan alkalmazott oktreotid (Mycapssa) képes-e fenntartani a terápiás választ a korábban injekcióban adott oktreotiddal kezelt akromegáliás betegeknél. A vizsgálatot 17 ország vizsgálóhelyein végezték, és 2019 júliusában pozitív eredmények születtek: a készítmény alkalmazásával sikerült teljesíteni az elsődleges és mind a hat másodlagos végpontot is. Az OPTIMAL vizsgálat elsődleges végpontja a 36 hetes vizsgálati időszak végén a biokémiai választ fenntartó betegek aránya volt, másodlagos végpontokként pedig többek között a növekedési hormon (GH) választ (GH<2,5 ng/ml) fenntartó betegek aránya a kezelési időszak végén, és a kiinduláskor illetve a kezelés végén mért IGF-1 valamint GH szintekben jelentkező különbségek voltak.
Az OPTIMAL mellett a Chiasma egy EMA által jóváhagyott protokollal rendelkező globális, randomizált, nyílt elrendezésű fázis III vizsgálatot is folytat MPOWERED (Maintenance of Acromegaly Patients with Octreotide Capsules Compared with Injections – Evaluation of Response Durability) néven (NCT02685709). Ebbe a 15 hónapos vizsgálatba a Chiasma a tervek szerint legalább 80, legfeljebb 150 akromegáliában szenvedő felnőttet szándékozik bevonni. A betegeket egy hat hónapos Mycapssa kezelést követően csak a következő kilenc hónapra randomizálják az alábbi vizsgálati karokra: 1. oktreotid kapszula, 2. injekció formájában adagolt szomatosztatin-receptor ligand (oktreotid vagy lanreotid). A betegfelvétel 2019 júniusában befejeződött, és 2020 januárjában már a betegek randomizálása is megtörtént. A Chiasma előreláthatólag 2020 utolsó negyedévében hozza majd nyilvánosságra a vizsgálat eredményeit.
Az akromegáliáról
Az akromegáliáról, annak prevalenciájáról, etiológiájáról, tüneteiről, diagnózisáról, valamint a lehetséges kezelésekről az alábbi cikkünkben írtunk részletesen: Acromegalia. A betegségnek világnapja is van (november 1.) Becslések szerint minden egymillió emberből 125 érintett, ez Magyarországon nagyságrendileg 1200-1300 beteget jelenthet, de a kialakulás lassú folyamata miatt a betegek jelentős hányadát egyáltalán nem diagnosztizálják, sőt, a látható jelek ellenére még a családtagok sem veszik észre az elváltozásokat. Ez a „betegség”, amennyiben kezelt, kontrollált formában van jelen, kifejezetten előnyös lehet bizonyos sportágakban, elsősorban a küzdősportokban (ökölvívás, K1) és néhány labdajátékban (pl. kosárlabda), bár az akromegáliás ember mozgása általában kifejezetten lassú, nehézkes. Nem véletlen, hogy sportberkekben terjedő pletykák szerint az 1980-as, 1990-es években a növekedési hormont doppingolás céljára használták egyes országokban, mivel az akkori analitikai eszközökkel kimutatása csaknem lehetetlen volt, igen nehéz volt vele lebukni, bár a GH-kezelés előnyeit nem sikerült igazolni.
A 188 centis Tim Hardaway szinte eltörpül az amerikai profi kosárlabda-bajnokság (NBA) valaha volt legmagasabb játékosa Gheorghe Muresan (232, egyes mérések szerint 234 cm, 147 kg) mellett. A Romániában született center akromegáliában szenvedett, arcán megfigyelhetők a jellegzetes tünetek: megvastagodott ajkak, előreugró áll (prognathismus), kiemelkedő homlok, erőteljes nasolabialis redő.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Chiasma Announces FDA Acceptance of Mycapssa New Drug Application Resubmission
FDA Issues Complete Response Letter for Mycapssa New Drug Application
Chiasma Submits New Drug Application to U.S. FDA for Octreotide Capsules in Acromegaly
Comparison of Oral Octreotide Capsules to Injectable Somatostatin Analogs in Acromegaly (MPOWERED)
Efficacy and Safety of Octreotide Capsules (MYCAPSSA) in Acromegaly (OPTIMAL)
Roche signs $585 million deal for oral acromegaly drug
Chiasma Reports Successful Oral Delivery Of A Peptide In Clinical Study
Midatech ‘urgently’ needs investor as cash reserves dwindle
