Allopurinol ischaemiás szívbetegségben

Az ALL-HEART vizsgálat (Allopurinol and Cardiovascular Outcomes in Ischemic Heart Disease) vizsgálat eredményeit az European Society of Cardiology (ESC) 2022. augusztus 27-i ülésén adták elő.

A köszvény kezelése

Az allopurinol egy xanthin-oxidáz bénító, így csökkenti a szérum húgysavszintet és az oxidatív stresszt.  A kezelés általában jól tolerálható, bár egyes betegeknél bőrkiütés jelenik meg, ami néha súlyos, sőt fatális lehet, Stevens-Johnson szindrómába vagy toxikus epidermális nekrolízisbe megy át Bőrkiütés megjelenésekor azonnal abba kell hagyni az allopurinol adagolást.

Kardiovaszkuláris betegségben a szérum húgysav értékek szerepe ellentmondásos és a fontosságáról az utóbbi időben különböző vélemények jelentek meg: a megfigyeléses vizsgálatokban változóak voltak az eredmények, az intervenciós vizsgálatokban (melyekben rendszerint 100-nál kevesebb résztvevő szerepelt) viszont az olyan faktorok valószínű javulásáról számoltak be, mint a vérnyomás, az endotheliális funkció, a bal kamrai hipertrófia, vagy a carotis intima/média vastagsága. Egyesek jótékony hatásáról számoltak be akut koronária-szindrómában és koronária-bypass graftokban is. A szerzők egy  előző saját vizsgálatunkban a krónikus stabil anginában és igazolt art. koronária betegségben (CAD-ban) szenvedőkön a mellkasi fájdalmak és az edzésidő javulását észlelték.

Tehát az allopurinol kardiovaszkuláris történésekre ischaemiás szívbetegekben gyakorolt fő hatásairól eddig nem végeztek nagy, prospektív, randomizált vizsgálatokat, ezért indították az ALL-HEART prospektív, randomizált, nyílt, de végpontjában vak, multicentrikus vizsgálatot. Az Egyesült Királyság 424 általános orvosi gyakorlatából ismert ischaemiás – de köszvényben nem szenvedő - szívbetegeket vettek a vizsgálatba, és 2014 februártól 2021. szeptemberig követték őket. A résztvevők találomra 1:1 arányban a szokásos kezelésüket-, vagy amellé még napi 600 mg allopurinolt kaptak.

A vizsgálat többnyire decentralizált módon folyt az első 6 hetet követően, de Angliából és Skóciából begyűjtötték a National Health Service-ből (NHS) a kórházi felvételekre és a halálozásra vonatkozó adatokat is.  A résztvevőket átlagosan 4,8 évig követték. Az allopurinol csoportból 258  beteg (a résztvevők 9,0%-a), a szokásosan kezelt csoportból 76 beteg (az összes résztvevő 2,6%-a) nem volt követhető. A vizsgálat végére az allopurinol-os csoport 57,4%-a kilépett a randomizált vizsgálatból. A szérum húgysav középértéke a kiindulási 0,34 mmol/literről a kezelés hatodik hetére 0,18 mmol/literre (340 µmol/l-ről 180 µmol/literre) csökkent, tehát a kezelés a húgysav-csökkentés tekintetében hatásos volt.

Összesen 5721 beteg volt alkalmas a végső kiértékelésre, 639 betegnél volt észlelhető elsődleges esemény, melyek között a nem halálos MI, a nem halálos stroke, a kardiovaszkuláris halál szerepelt. Az elsődleges események számában gyakorlatilag nem volt különbség a két csoport között (HR: 1,04). A másodlagos kimenetel tekintetében (ide tartozott a primer események bármely végpontja, és az összes halálozás) sem volt különbség a két csoport között, tehát „a vizsgálat mindenben határozottan negatív volt”.

Nem volt különbség a kiinduláskor feljegyzett életkor, nem, eGFR, vagy diabetes, MI, szívelégtelenség, perifériás artériás betegség, stroke, vagy TIA (transient ischemic attack) szerint sem. Biztonságossági szempontból sem különbözött a két csoport. A súlyos mellékhatások száma a két csoportban megegyezett, a kezeléssel összefüggő, halálos végű súlyos mellékhatás (SAE) nem fordult elő.

Egy negatív antioxidáns vizsgálat

Az előadás felkért hozzászólója, Leslie Cho doktornő (Cleveland Clinic, Ohio) elmondta, hogy a pragmatikus elrendezésű kiváló vizsgálat egy másik negatív antioxidáns vizsgálatot jelent. Evvel a vizsgálattal is van három probléma ugyanúgy, mint az antioxidáns vizsgálatokkal általában. Az első probléma maga az antioxidáns, a „xanthin oxidáz gátló” oxidatív stresszben ugyanis nem a xanthin oxidáz a főszereplő, hanem a nitrogén-oxid, az endotheliális nitrogén-oxid szintáz és a mitochondriális myeloperoxidáz. Az sem elhanyagolható, hogy a betegek több mint 57%-a abbahagyta az allopurinol szedését. Az optimális kezelésben részesülő betegek többnyire antioxidánsokat szednek: sztatinokat, angiotenzin-konvertáló enzim gátlókat, angiotenzin receptor blokkolókat, béta-blokkolókat.

A betegek idősebbek voltak, átlagosan 72 évesek. Ilyen módon az ALL-HEART vizsgálat egy krónikus angina-vizsgálat, krónikus CAD vizsgálat – az egyik legmodernebb, időseken végzett CAD vizsgálat. A LoDoCo, vagy az ISCHEMIA vizsgálatban 63 év volt az átlag, a betegek ismert betegségekkel rendelkeztek, előzetesen sokuk revaszkularizáción esett át.

Ebben a vizsgálatban és a többi anitoxidáns vizsgálatban is azt látjuk, hogy a betegeket nem az oxidatív stressz, vagy az antioxidás szintek alapján választják ki. Egyértelműen bizonyított, hogy az oxidatív stressz közrejátszik az atherosclerosis pathogenezisében, így az antioxidás vizsgálatok egyre-másra negatív eredménnyel zárulnak. Jelenleg nincs megbízható mérőeszközünk az oxidatív stressz globális szintjének mérésére, már pedig ha nem tudjuk mérni a beteg oxidatív stressz szintjét a kiinduláskor, akkor nem tudjuk mérni a kezeléseknek a globális oxidatív stresszre gyakorolt hatását sem.

Cho szerint az antioxidás vizsgálatok jövőbeli sikeréhez három fontos tényező szükséges: 1.: a megfelelő beteget kell a megfelelő időben kiválasztani. 2.: az oxidatív stressz méréséhez megbízható biomarker szükséges, csak így lehet megállapítani, hogy a kezelés működik-e. 3.: az oxidatív stressz legnagyobb célpontjai ellen működő célzott kezelésekre van szükség.

Dr. B. Hadley Wilson (University of North Carolina School of Medicine orvosprofesszora, az American College of Cardiology alelnöke) az ALL-HEART vizsgálatot fontosnak és érdekesnek nevezte. hangsúlyozta, hogy a kardiológusok és mások évek óta nagy érdeklődéssel fordulnak a koronária ischaemiás események megelőzése érdekében az allopurinol, mint gyulladás-ellenes, xanthin-oxidáz gátló anyag felé. Ebben a jól kialakított, jól végzett vizsgálatban nem csökkent az olyan fontos kardiovaszkuláris események száma, mint a szívinfarktus, vagy a stroke, vagy a kardiovaszkuláris halálozás. Kissé kiábrándítóak az eredmények, de egy fontos kérdésre mégis választ kaptunk: ischaemiás szívbetegségben az allopurinol helyett más gyógyszert kell keresni.

Forrás:

Jeffrey S. ALL-HEART: no benefit of allopurinol in ischemic heart disease. Medscape Medical News > Conference News > ESC 2022. August 28, 2022.

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2022. Hotline 3. Presented August 27, 2022.